Abstract Inferring missing links or predicting future ones based on the currently observed network is known as link prediction, which has tremendous real-world applications in biomedicine 1–3 , e-commerce 4 , social media 5 and criminal intelligence 6 . Numerous methods have been proposed to solve the link prediction problem 7–9 . Yet, many of these existing methods are designed for undirected networks only. Moreover, most methods are based on domain-specific heuristics 10 , and hence their performances differ greatly for networks from different domains. Here we developed a new link prediction method based on deep generative models 11 in machine learning. This method does not rely on any domain-specific heuristic and works for general undirected or directed complex networks. Our key idea is to represent the adjacency matrix of a network as an image and then learn hierarchical feature representations of the image by training a deep generative model. Those features correspond to structural patterns in the network at different scales, from small subgraphs to mesoscopic communities 12 . Conceptually, taking into account structural patterns at different scales all together should outperform any domain-specific heuristics that typically focus on structural patterns at a particular scale. Indeed, when applied to various real-world networks from different domains 13–17 , our method shows overall superior performance against existing methods. Moreover, it can be easily parallelized by splitting a large network into several small subnetworks and then perform link prediction for each subnetwork in parallel. Our results imply that deep learning techniques can be effectively applied to complex networks and solve the classical link prediction problem with robust and superior performance. Summary We propose a new link prediction method based on deep generative models.

Abstract Microbes can form complex communities that perform critical functions in maintaining the integrity of their environment or their hosts’ well-being. Rationally managing these microbial communities requires improving our ability to predict how different species assemblages affect the final species composition of the community. However, making such a prediction remains challenging because of our limited knowledge of the diverse physical, biochemical, and ecological processes governing microbial dynamics. To overcome this challenge, here we present a deep learning framework that automatically learns the map between species assemblages and community compositions from training data only, without knowledge of any of the above processes. First, we systematically validate our framework using synthetic data generated by classical population dynamics models. Then, we apply it to experimental data of both in vitro and in vivo communities, including ocean and soil microbial communities, Drosophila melanogaster gut microbiota, and human gut and oral microbiota. In particular, we show how our framework learns to perform accurate out-of-sample predictions of complex community compositions from a small number of training samples. Our results demonstrate how deep learning can enable us to understand better and potentially manage complex microbial communities.

Abstract Due to highly personalized biological and lifestyle characteristics, different individuals may have different metabolic responses to specific foods and nutrients. In particular, the gut microbiota, a collection of trillions of microorganisms living in our gastrointestinal tract, is highly personalized and plays a key role in our metabolic responses to foods and nutrients. Accurately predicting metabolic responses to dietary interventions based on individuals’ gut microbial compositions holds great promise for precision nutrition. Existing prediction methods are typically limited to traditional machine learning models. Deep learning methods dedicated to such tasks are still lacking. Here we develop a new method McMLP ( M etabolic response predictor using c oupled M ulti l ayer P erceptrons) to fill in this gap. We provide clear evidence that McMLP outperforms existing methods on both synthetic data generated by the microbial consumer-resource model and real data obtained from six dietary intervention studies. Furthermore, we perform sensitivity analysis of McMLP to infer the tripartite food-microbe-metabolite interactions, which are then validated using the ground-truth (or literature evidence) for synthetic (or real) data, respectively. The presented tool has the potential to inform the design of microbiota-based personalized dietary strategies to achieve precision nutrition.

Abstract The indigenous gut microbes have co-evolved with their hosts for millions of years. Those gut microbes play a crucial role in host health and disease. In particular, they protect the host against incursion by exogenous and often harmful microorganisms, a mechanism known as colonization resistance (CR). Yet, identifying the exact microbes responsible for the gut microbiota-mediated CR against a particular pathogen remains a fundamental challenge in microbiome research. Here, we develop a computational method --- Generalized Microbe-Phenotype Triangulation (GMPT) to systematically identify causal microbes that directly influence the microbiota-mediated CR against a pathogen. We systematically validate GMPT using a classical population dynamics model in community ecology, and then apply it to microbiome data from two mouse studies on C. difficile infection. The developed method will not only significantly advance our understanding of CR mechanisms but also pave the way for the rational design of microbiome-based therapies for preventing and treating enteric infections.

Abstract Comprehensive insights from the human protein-protein interaction (PPI) network, known as the human interactome, can provide important insights into the molecular mechanisms of complex biological processes and diseases. Despite the remarkable experimental efforts undertaken to date to determine the structure of the human interactome, many PPIs remain unmapped. Computational approaches, especially network-based methods, can facilitate the identification of new PPIs. Many such approaches have been proposed. However, a systematic evaluation of existing network-based methods in predicting PPIs is still lacking. Here, we report community efforts initiated by the International Network Medicine Consortium to benchmark the ability of 24 representative network-based methods to predict PPIs across five different interactomes, including a synthetic interactome generated by the duplication-mutation-complementation model, and the interactomes of four different organisms: A. thaliana , C. elegans , S. cerevisiae , and H. sapiens . We selected the top-seven methods through a computational validation on the human interactome. We next experimentally validated their top-500 predicted PPIs (in total 3,276 predicted PPIs) using the yeast two-hybrid assay, finding 1,177 new human PPIs (involving 633 proteins). Our results indicate that task-tailored similarity-based methods, which leverage the underlying network characteristics of PPIs, show superior performance over other general link prediction methods. Through experimental validation, we confirmed that the top-ranking methods show promising performance externally. For example, from the top 500 PPIs predicted by an advanced similarity-base method [MPS(B&T)], 430 were successfully tested by Y2H with 376 testing positive, yielding a precision of 87.4%. These results establish advanced similarity-based methods as powerful tools for the prediction of human PPIs.

The genome of a microorganism encodes its potential functions that can be implemented through expressed proteins. It remains elusive how the selective expression of a protein depends on its metabolic essentiality to microbial growth or its ability to claim resources as ecological niches. To reveal metabolic or ecological role of a protein, we developed a computational pipeline, which pairs metagenomics and metaproteomics data to quantify gene-level and protein-level functional redundancy simultaneously for each protein. We first illustrated the idea behind the pipeline using simulated data of a consumer-resource model. We then validated it using real data from human and mouse gut microbiome samples. In particular, we analyzed ABC-type transporters and ribosomal proteins, confirming that the metabolic and ecological roles predicted by our pipeline agree well with prior knowledge. Finally, we performed in vitro cultures of a human gut microbiome sample and investigated how oversupplying various sugars involved in ecological niches influences the community structure and protein abundance. The presented results demonstrate the performance of our pipeline in identifying metabolic and ecological roles of proteins, as well as its potential to help us design nutrient interventions to modulate the human microbiome.

Abstract To manipulate nasal microbiota for respiratory health, we need to better understand how this microbial community is assembled and maintained. Previous work has demonstrated that the pH in the nasal passage experiences temporal fluctuations. Yet, the impact of such pH fluctuations on nasal microbiota is not fully understood. Here, we examine how temporal fluctuations in pH might affect the coexistence of nasal bacteria. We take advantage of the cultivability of nasal bacteria to experimentally assess their responses to pH. Based on experimentally observed responses, we formulate a mathematical model to numerically investigate the impact of temporal pH fluctuations on species coexistence. Through extensive numerical simulations, we find that the composition of nasal communities is robust against pH fluctuations. Our results suggest that nasal microbiota could be more robust than expected against environmental fluctuations.

Analysis of high-resolution time series data from the human and mouse gut microbiomes revealed that the gut microbial dynamics can be characterized by several robust and simple scaling laws. It is still unknown if those scaling laws are universal across different body sites, host species, or even free-living microbial communities. Moreover, the underlying mechanisms responsible for those scaling laws remain poorly understood. Here, we demonstrate that those scaling laws are not unique to gut microbiome, but universal across different habitats, from human skin and oral microbiome to marine plankton bacteria and eukarya communities. Since completely shuffled time series yield very similar scaling laws, we conjecture that the universal scaling laws in various microbiomes are largely driven by temporal stochasticity of the host or environmental factors. We leverage a simple population dynamics model with both deterministic inter-species interactions and stochastic noise to confirm our conjecture. In particular, we find that those scaling laws are jointly determined by inter-species interactions and linear multiplicative noises. The presented results deepen our understanding of the nature of scaling laws in microbial dynamics.

Abstract Despite the profound implications of self-organization in animal groups for collective behaviors, understanding the fundamental principles and applying them to swarm robotics remains incomplete. Here we propose a heuristic measure of perception of motion salience (MS) to quantify relative motion changes of neighbors from first-person view. Leveraging three large bird-flocking datasets, we explore how this perception of MS relates to the structure of leader-follower (LF) relations, and further perform an individual-level correlation analysis between past perception of MS and future change rate of velocity consensus. We observe prevalence of the positive correlations in real flocks, which demonstrates that individuals will accelerate the convergence of velocity with neighbors who have higher MS. This empirical finding motivates us to introduce the concept of adaptive MS-based (AMS) interaction in swarm model. Finally, we implement AMS in a swarm of ~10 2 miniature robots. Swarm experiments show the significant advantage of AMS in enhancing self-organization of the swarm for smooth evacuations from confined environments.

Calorie restriction (CR) extends lifespan and retards age-related chronic diseases in most species. There is growing evidence that the gut microbiota has a pivotal role in host health and age-related pathological conditions. Yet, it is still unclear how CR and the gut microbiota are related to healthy aging. Here we report findings from a small longitudinal study of male C57BL/6 mice maintained on either ad libitum or mild (15%) CR diets from 21 months of age and tracked until natural death. We demonstrate that CR results in a significant reduction in frailty index (FI), a well-established indicator of aging. We observed significant alterations in bacterial load, diversity, and compositional patterns of the mouse gut microbiota during the aging process. Interrogating the FI-related microbial features using machine learning techniques, we show that gut microbial signatures from 21-month-old mice can predict the healthy aging of 30-month-old mice with reasonable accuracy. This study deepens our understanding of the links between CR, gut microbiota, and frailty in the aging process of mice.