Replicated international studies have underscored the human and societal costs associated with major depressive disorder. Despite the proven efficacy of monoamine-based antidepressants in major depression, the majority of treated individuals fail to achieve full syndromal and functional recovery with the index and subsequent pharmacological treatments. Ketamine and esketamine represent pharmacologically novel treatment avenues for adults with treatment-resistant depression. In addition to providing hope to affected persons, these agents represent the first non-monoaminergic agents with proven rapid-onset efficacy in major depressive disorder. Nevertheless, concerns remain about the safety and tolerability of ketamine and esketamine in mood disorders. Moreover, there is uncertainty about the appropriate position of these agents in treatment algorithms, their comparative effectiveness, and the appropriate setting, infrastructure, and personnel required for their competent and safe implementation. In this article, an international group of mood disorder experts provides a synthesis of the literature with respect to the efficacy, safety, and tolerability of ketamine and esketamine in adults with treatment-resistant depression. The authors also provide guidance for the implementation of these agents in clinical practice, with particular attention to practice parameters at point of care. Areas of consensus and future research vistas are discussed.

Abstract Increased levels of peripheral cytokines have been previously associated with depression in preclinical and clinical research. Although the precise nature of peripheral immune dysfunction in depression remains unclear, evidence from animal studies points towards a dysregulated response of peripheral leukocytes as a risk factor for stress susceptibility. This study examined dynamic release of inflammatory blood factors from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in depressed patients and associations with neural and behavioral measures of reward processing. Thirty unmedicated patients meeting criteria for unipolar depressive disorder and 21 healthy control volunteers were enrolled. PBMCs were isolated from whole blood and stimulated ex vivo with lipopolysaccharide (LPS). Olink multiplex assay was used to analyze a large panel of inflammatory proteins. Participants completed functional magnetic resonance imaging with an incentive flanker task to probe neural responses to reward anticipation, as well as clinical measures of anhedonia and pleasure including the Temporal Experience of Pleasure Scale (TEPS) and the Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS). LPS stimulation revealed larger increases in immune factors in depressed compared to healthy subjects using an aggregate immune score ( t 49 = 2.83, p = 0.007). Higher peripheral immune score was associated with reduced neural responses to reward anticipation within the ventral striatum (VS) ( r = −0.39, p = 0.01), and with reduced anticipation of pleasure as measured with the TEPS anticipatory sub-score ( r = −0.318, p = 0.023). Our study provides new evidence suggesting that dynamic hyper-reactivity of peripheral leukocytes in depressed patients is associated with blunted activation of the brain reward system and lower subjective anticipation of pleasure.

Abstract There is an urgent need for more effective treatments for major depressive disorder (MDD). Digital therapeutics, such as computerized cognitive–emotional training interventions, represent a promising new strategy for treating MDD. Here we report a replication of efficacy of a digital cognitive–emotional training intervention designed to enhance cognitive control for emotional information-processing. In a randomized, double-blind, controlled study design, 51 participants with MDD in a current major depressive episode were randomly assigned to participate in a digital cognitive–emotional training regimen (Emotional Faces Memory Task (EFMT); n = 28) involving 18 sessions over 6 weeks, or an active control condition (CT; n = 23) involving computerized working memory training. MDD symptoms were assessed weekly using a clinician-rated measure (Hamilton Depression Rating Scale; Ham-D); and neurocognition (working memory), at baseline and study outcome. Mixed-effects model for repeated measures (MMRM) analysis of all participants randomized revealed a significantly greater reduction in MDD symptom severity (Ham-D) from baseline to outcome in the EFMT group (8.65 points) compared to the CT group (4.77 points) ( F (6,205) = 3.23, p = .005, d = 0.46). Ten of 28 EFMT participants achieved clinical response (≥50% reduction in symptoms) compared to 4 of 23 in CT. Both groups exhibited similar, small improvements in working memory. This replicated the preliminary efficacy of a digital cognitive–emotional training approach for the treatment of MDD. EFMT may be a feasible and effective intervention strategy for MDD, but future studies to elucidate its mechanism of action are warranted. This study is registered with Clinicaltrials.gov (NCT: 01934491).

Abstract Psychosocial stress has profound effects on the body, including the immune system and the brain 1,2 . Although a large number of pre-clinical and clinical studies have linked peripheral immune system alterations to stress-related disorders such as major depressive disorder (MDD) 3 , the underlying mechanisms are not well understood. Here we show that expression of a circulating myeloid cell-specific proteinase, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), is increased in the serum of humans with MDD as well as in stress-susceptible mice following chronic social defeat stress (CSDS). In mice, we show that this increase leads to alterations in extracellular space and neurophysiological changes in the nucleus accumbens (NAc), as well as altered social behaviour. Using a combination of mass cytometry and single-cell RNA sequencing, we performed high-dimensional phenotyping of immune cells in circulation and in the brain and demonstrate that peripheral monocytes are strongly affected by stress. In stress-susceptible mice, both circulating monocytes and monocytes that traffic to the brain showed increased Mmp8 expression following chronic social defeat stress. We further demonstrate that circulating MMP8 directly infiltrates the NAc parenchyma and controls the ultrastructure of the extracellular space. Depleting MMP8 prevented stress-induced social avoidance behaviour and alterations in NAc neurophysiology and extracellular space. Collectively, these data establish a mechanism by which peripheral immune factors can affect central nervous system function and behaviour in the context of stress. Targeting specific peripheral immune cell-derived matrix metalloproteinases could constitute novel therapeutic targets for stress-related neuropsychiatric disorders.

The goal of this study is to investigate the effects of a bioactive dietary polyphenol preparation (BDPP), which is made up of grape-derived polyphenols, on microglial responses, as well as the underlying molecular mechanisms in depression and anxiety-like behaviors.We find that treatment with BDPP significantly decreased depression-like and anxiety-like behaviors induced by chronic stress in mice, while leaving their locomotor activity unaffected. We also find that BDPP treatment reversed microglia activation in the amygdala and hippocampal formation, regions of the brain involved in emotional regulation, from an amoeboid shape to ramified shape. Additionally, BDPP treatment modulates the release of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 via high mobility box 1 protein and the receptor for advanced glycation end products (HMGB1-RAGE) signaling pathway in activated microglia induced by chronic stress.Our findings suggest regional heterogeneity in microglial responses following chronic stress in subregions of the corticolimbic circuit. Specifically, activation of the immune-inflammatory HMGB1-RAGE pathway might provide a new avenue for therapeutic intervention in stress-induced anxiety- and depression-like behavior, using bioactive and bioavailable polyphenols.

Abstract Women suffer from depression at twice the rate of men, but the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Here, we identify dramatic baseline sex differences in expression of long noncoding RNAs (lncRNAs) in human postmortem brain tissue that are profoundly lost in depression. One such lncRNA, RP11-298D21.1 (which we termed FEDORA), is enriched in oligodendrocytes and neurons and upregulated in several cortical regions of depressed females but not males. We found that virally-expressing FEDORA selectively either in neurons or in oligodendrocytes of prefrontal cortex promoted depression-like behavioral abnormalities in female mice only, changes associated with cell-type-specific regulation of synaptic properties, myelin thickness, and gene expression. We also found that blood FEDORA levels have diagnostic significance for depressed women. These findings demonstrate the important role played by lncRNAs, and FEDORA in particular, in shaping the sex-specific landscape of the brain and contributing to sex differences in depression.

Abstract Clinical studies have revealed a high comorbidity between autoimmune and psychiatric disorders, including major depressive disorder (MDD). However, the mechanisms connecting autoimmunity and depression remain unclear. Here, we aim to identify the processes linking adaptive immune abnormalities and depression. To examine this relationship, we analyzed antibody responses and autoimmunity in the chronic social defeat stress (CSDS) model in mice, and in clinical samples from patients with MDD. We show that socially stressed mice have elevated serum antibody concentrations. Activation of social stress-induced antibody responses were confirmed by detecting expansion of specific T and B cell populations particularly in the cervical lymph nodes, where brain-derived antigens are preferentially delivered. IgG antibody concentrations in the brain were significantly higher in stress-susceptible mice than in unstressed mice, and positively correlated with social avoidance. IgG antibodies accumulated around the blood vessels in brain sections from stress-susceptible mice. Moreover, sera from stress-susceptible mice exhibited high reactivity against brain tissue, and brain-reactive IgG antibody levels positively correlated with depression-like behavior. Similarly, in humans, increased peripheral levels of brain-reactive IgG antibodies were associated with increased anhedonia. Furthermore, high stress-resilience was observed in B cell-depleted mice, confirming a causal link between antibody-producing cells and depression-like behavior. This study provides novel mechanistic insights connecting stress-induced autoimmune reactions against the brain and stress susceptibility. Therapeutic strategies targeting autoimmune responses can therefore be devised to treat patients with MDD featuring immune abnormalities.

Abstract Specific selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) metabolism is strongly influenced by two pharmacogenes, CYP2D6 and CYP2C19 . However, the effectiveness of prospectively using pharmacogenetic variants to select or dose SSRIs for depression is uncertain in routine clinical practice. The objective of this prospective, multicenter, pragmatic randomized controlled trial is to determine the effectiveness of genotype‐guided selection and dosing of antidepressants on control of depression in participants who are 8 years or older with ≥3 months of depressive symptoms who require new or revised therapy. Those randomized to the intervention arm undergo pharmacogenetic testing at baseline and receive a pharmacy consult and/or automated clinical decision support intervention based on an actionable phenotype, while those randomized to the control arm have pharmacogenetic testing at the end of 6‐months. In both groups, depression and drug tolerability outcomes are assessed at baseline, 1 month, 3 months (primary), and 6 months. The primary end point is defined by change in Patient‐Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Depression score assessed at 3 months versus baseline. Secondary end points include change inpatient health questionnaire (PHQ‐8) measure of depression severity, remission rates defined by PROMIS score < 16, medication adherence, and medication side effects. The primary analysis will compare the PROMIS score difference between trial arms among those with an actionable CYP2D6 or CYP2C19 genetic result or a CYP2D6 drug–drug interaction. The trial has completed accrual of 1461 participants, of which 562 were found to have an actionable phenotype to date, and follow‐up will be complete in April of 2024.

Ultra-high field 7-Tesla (7T) MRI has the potential to advance our understanding of neuropsychiatric disorders, including major depressive disorder (MDD). To date, few studies have quantified the advantage of resting state functional MRI (fMRI) at 7T compared to 3-Tesla (3T). We conducted a series of experiments that systematically quantified the improvement in temporal signal-to-noise ratio (tSNR) of a multi-echo multi-band fMRI protocol with ultra-high field 7T, compared to 3T MRI in healthy controls (HC). We also directly tested the enhancement in ultra-high field 7T fMRI signal power by examining the ventral tegmental area (VTA), a small midbrain structure that is critical to the expected neuropathology of MDD but difficult to discern with standard 3T MRI. We demonstrate 200-300% improvement in tSNR and resting state functional connectivity metrics provided by ultra-high field 7T fMRI compared to the same imaging protocol with 3T, indicating enhanced power for detection of functional architecture. A multi-echo based acquisition protocol and signal denoising pipeline afforded greater gain in signal power at ultra-high field compared to classic acquisition and denoising pipelines. Furthermore, ultra-high field fMRI revealed mood-related neuro-circuit disturbances in patients with MDD compared to HC, which were not detectable with 3T fMRI. Ultra-high field 7T fMRI may provide an effective tool for studying functional neural architecture relevant to MDD and other neuropsychiatric disorders.