Abstract Amyloid-β peptide (Aβ) forms metastable oligomers >50 kD, termed AβOs or protofibrils, that are more effective than Aβ amyloid fibrils at triggering Alzheimer’s disease-related processes such as synaptic dysfunction and Tau pathology, including Tau mislocalization. In neurons, Aβ accumulates in endo-lysosomal vesicles at low pH. Here, we show that the rate of AβO assembly is accelerated 8,000-fold upon pH reduction from extracellular to endo-lysosomal pH, at the expense of amyloid fibril formation. The pH-induced promotion of AβO formation and the high endo-lysosomal Aβ concentration together enable extensive AβO formation of Aβ42 under physiological conditions. Exploiting the enhanced AβO formation of the dimeric Aβ variant dimAβ we furthermore demonstrate targeting of AβOs to dendritic spines, potent induction of Tau missorting, a key factor in tauopathies, and impaired neuronal activity. The results suggest that the endosomal/lysosomal system is a major site for the assembly of pathomechanistically relevant AβOs.

Abstract The development of novel drugs for Alzheimer’s disease has proven difficult, with a high failure rate in clinical trials. Typically, transgenic mice displaying amyloid-β peptide brain pathology are used to develop therapeutic options and to test their efficacy in preclinical studies. However, the properties of Aβ in such mice have not been systematically compared to Aβ from the patient brains. Here, we determined the structures of nine ex vivo Aβ fibrils from six different mouse models by cryo-EM. We found novel Aβ fibril structures in the APP/PS1, ARTE10, and tg-SwDI models, whereas the human familial type II fibril fold was found in the ARTE10, tg-APP Swe , and APP23 models. The tg-APP ArcSwe mice showed an Aβ fibril whose structure resembles the human sporadic type I fibril. These structural elucidations are key to the selection of adequate mouse models for the development of novel plaque-targeting therapeutics and PET imaging tracers. One Sentence Summary Cryo-EM structures of Aβ fibrils extracted from brains of mouse models used for Alzheimer’s disease preclinical research are presented.