Abstract The development of novel drugs for Alzheimer’s disease has proven difficult, with a high failure rate in clinical trials. Typically, transgenic mice displaying amyloid-β peptide brain pathology are used to develop therapeutic options and to test their efficacy in preclinical studies. However, the properties of Aβ in such mice have not been systematically compared to Aβ from the patient brains. Here, we determined the structures of nine ex vivo Aβ fibrils from six different mouse models by cryo-EM. We found novel Aβ fibril structures in the APP/PS1, ARTE10, and tg-SwDI models, whereas the human familial type II fibril fold was found in the ARTE10, tg-APP Swe , and APP23 models. The tg-APP ArcSwe mice showed an Aβ fibril whose structure resembles the human sporadic type I fibril. These structural elucidations are key to the selection of adequate mouse models for the development of novel plaque-targeting therapeutics and PET imaging tracers. One Sentence Summary Cryo-EM structures of Aβ fibrils extracted from brains of mouse models used for Alzheimer’s disease preclinical research are presented.

ABSTRACT Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder worldwide. One of its central features is the neurodegeneration that starts in the substantia nigra and progressively tends to involve other brain regions. α-Synuclein (α-syn) and its aggregation during pathogenesis have been drawn into the center of attention, where especially soluble oligomeric and fibrillar structures are thought to play a key role in cell-to-cell transmission and induction of toxic effects. Here, we report the development of all-D-enantiomeric peptide ligands that bind monomeric α-syn with high affinity, thereby stabilizing the physiological intrinsically disordered structure and preventing initiation of aggregation, and more important, disassembling already existing aggregates. This “anti prionic” mode of action (MoA) has the advantage over other MoAs that it eliminates the particles responsible for disease propagation directly and independently of the immune system, thereby restoring the physiological monomer. Based on mirror image phage display on the D-enantiomeric full-length α-syn target, we identified SVD-1 and SVD-1a by next generation sequencing, Thioflavin-T screens and rational design. The compounds were analyzed with regard to their anti-aggregation potential and both compounds showed aggregation delaying as well as seed capacity reducing effects in de novo and seeded environments, respectively. High affinity towards the monomeric α-syn, in the low nano- to picomolar K D range was identified by surface plasmon resonance (SPR). SVD-1a reduced toxic effects as well as intracellular seeding capacity of α-syn pre-fromed fibrils (PFF) in cell culture. SVD-1a disassembled α-syn PFF into monomers as identified by atomic force microscopy (AFM), time dependent dynamic light scattering (DLS) and size exclusion chromatography (SEC) analysis. The present work provides promising results on the development of lead compounds with this anti-prionic mode of action for treatment of Parkinson’s disease and other synucleinopathies.