Status alters immune function in macaques Rhesus macaques experience variable levels of stress on the basis of their position in the social hierarchy. To examine how stress affects immune function, Snyder-Mackler et al. manipulated the social status of individual macaques (see the Perspective by Sapolsky). Social status influenced the immune system at multiple levels, from immune cell numbers to gene expression, and altered signaling pathways in a model of response to infection. Macaques possess a plastic and adaptive immune response wherein social subordination promotes antibacterial responses, whereas high social status promotes antiviral responses. Science , this issue p. 1041 ; see also p. 967

Abstract Barton et al . 1 raise several statistical concerns regarding our original analyses 2 that highlight the challenge of inferring natural selection using ancient genomic data. We show here that these concerns have limited impact on our original conclusions. Specifically, we recover the same signature of enrichment for high F ST values at the immune loci relative to putatively neutral sites after switching the allele frequency estimation method to a maximum likelihood approach, filtering to only consider known human variants, and down-sampling our data to the same mean coverage across sites. Furthermore, using permutations, we show that the rs2549794 variant near ERAP2 continues to emerge as the strongest candidate for selection (p = 1.2×10 −5 ), falling below the Bonferroni-corrected significance threshold recommended by Barton et al . Importantly, the evidence for selection on ERAP2 is further supported by functional data demonstrating the impact of the ERAP2 genotype on the immune response to Y. pestis and by epidemiological data from an independent group showing that the putatively selected allele during the Black Death protects against severe respiratory infection in contemporary populations.

Abstract Despite their close genetic relatedness, apes and African and Asian monkeys (AAMs), strongly differ in their susceptibility to severe bacterial and viral infections that are important causes of human disease. Such differences between humans and other primates are thought to be a result, at least in part, of inter-species differences in immune response to infection. However, due to the lack of comparative functional data across species, it remains unclear in what ways the immune systems of humans and other primates differ. Here, we report the whole genome transcriptomic responses of ape species (human, common chimpanzee) and AAMs (rhesus macaque and olive baboon) to bacterial and viral stimulation. We find stark differences in the responsiveness of these groups, with apes mounting a markedly stronger early transcriptional response to both viral and bacterial stimulation, altering the transcription of ∼40% more genes than AAMs. Additionally, we find that genes involved in the regulation of inflammatory and interferon responses show the most divergent early transcriptional responses across primates and that this divergence is attenuated over time. Finally, we find that relative to AAMs, apes engage a much less specific immune response to different classes of pathogens during the early hours of infection, upregulating genes typical of anti-viral and anti-bacterial responses regardless of the nature of the stimulus. Overall, these findings suggest apes exhibit increased sensitivity to bacterial and viral immune stimulation, activating a broader array of defense molecules that may be beneficial for early pathogen killing at the potential cost of increased energy expenditure and tissue damage.

The contribution of pre-mRNA processing mechanisms to the regulation of immune responses remains poorly studied despite emerging examples of their role as regulators of immune defenses. Here, we used mRNA sequencing to quantify gene expression and isoform abundances in primary macrophages from 60 individuals, before and after infection with two live bacteria. In response to both bacteria we identified thousands of genes that significantly change isoform usage in response to infection, and found global shifts towards (i) the inclusion of cassette exons and (ii) shorter 3' UTRs. Using complementary data collected in non-human primates, we show that these features are evolutionarily conserved among primates. Finally, our results suggest that the pervasive usage of shorter 3' UTRs is a mechanism for particular genes to evade repression by immune-activated miRNAs. Collectively, our results show that dynamic changes in RNA processing play a key role in the regulation of innate immune responses.