NP
Nicholas Powell
Author with expertise in Helicobacter pylori Infection and Gastric Cancer
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(57% Open Access)
Cited by:
4
h-index:
6
/
i10-index:
5
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
6

Analysis of the Combined Effect of rs699 and rs5051 on Angiotensinogen Expression and Hypertension

Nicholas Powell et al.Apr 8, 2023
ABSTRACT Hypertension (HTN) involves genetic variability in the renin-angiotensin system and characterizing this variability will help advance precision antihypertensive treatments. We previously reported that angiotensinogen ( AGT ) mRNA is endogenously bound by mir-122-5p and that rs699 A>G significantly decreases reporter mRNA in the functional mirSNP assay PASSPORT-seq. The AGT promoter variant rs5051 C>T is in linkage disequilibrium (LD) with rs699 A>G and increases AGT transcription. We hypothesized that the increased AGT by rs5051 C>T counterbalances AGT decrease by rs699 A>G, and when these variants occur independently, would translate to HTN-related phenotypes. The independent effect of each of these variants is understudied due to their LD, therefore, we used in silico, in vitro, in vivo , and retrospective clinical and biobank analyses to assess HTN and AGT expression phenotypes where rs699 A>G occurs independently from rs5051 C>T. In silico , rs699 A>G is predicted to increase mir-122-5p binding strength by 3%. Mir-eCLIP assay results show that rs699 is 40-45 nucleotides from the strongest microRNA binding site in the AGT mRNA. Unexpectedly, rs699 A>G increases AGT mRNA in a plasmid cDNA HepG2 expression model. GTEx and UK Biobank analyses demonstrate that liver AGT expression and HTN phenotypes were not different when rs699 A>G occurs independently from rs5051 C>T, allowing us to reject the original hypothesis. However, both GTEx and our in vitro experiments suggest rs699 A>G confers cell-type specific effects on AGT mRNA abundance. We found that rs5051 C>T and rs699 A>G significantly associate with systolic blood pressure in Black participants in the UK Biobank, demonstrating a 4-fold larger effect than in White participants. Further studies are warranted to determine if the altered antihypertensive response in Black individuals might be due to rs5051 C>T or rs699 A>G. Studies like this will help clinicians move beyond the use of race as a surrogate for genotype.
6
Citation2
0
Save
0

Functional analysis of G6PD variants associated with low G6PD activity in the All of Us Research Program

Nicholas Powell et al.Nov 28, 2024
The glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) enzyme protects red blood cells against oxidative damage. Individuals with G6PD-impairing polymorphisms are at risk of hemolytic anemia from oxidative stressors. Prevention of G6PD deficiency-related hemolytic anemia is achievable by identifying affected individuals through G6PD genetic testing. However, accurately predicting the clinical consequence of G6PD variants is limited by over 800 G6PD variants which remain of uncertain significance (VUS). There also remains inconsistency in which deficiency-causing variants are included in genetic testing arrays: many institutions only test c.202G > A, though dozens of other variants can cause G6PD deficiency. Here, we improve G6PD genotype interpretations using the All of Us Research Program data and a yeast functional assay. We confirm that G6PD coding variants are the main contributor to decreased G6PD activity and that 13% of individuals in the All of Us data with deficiency-causing variants would be missed by only genotyping for c.202G > A. We expand clinical interpretation for G6PD VUS, reporting that c.595A > G ("Dagua" or "Açores") and the novel variant c.430C > G reduce activity sufficiently to lead to G6PD deficiency. We also provide evidence that 5 missense VUS are unlikely to lead to G6PD deficiency, and we applied the new World Health Organization (WHO) guidelines to recommend classifying 2 synonymous variants as WHO Class C. In total, we provide new or updated clinical interpretations for 9 G6PD variants. We anticipate these results will improve the accuracy, and prompt increased use, of G6PD genetic tests through a more complete clinical interpretation of G6PD variants.
0
Citation1
0
Save
1

Functional interpretation, cataloging, and analysis of 1,341 known and new glucose-6-phosphate dehydrogenase variants

Renee Geck et al.Sep 14, 2022
ABSTRACT Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) deficiency affects over 500 million individuals who can experience anemia in response to oxidative stressors such as certain foods and drugs. Recently, the World Health Organization (WHO) called for revisiting G6PD variant classification as a priority to implement genetic medicine in low- and middle-income countries. Towards this goal, we sought to collect reports of G6PD variants and provide interpretations. We identified 1,341 G6PD variants in population and clinical databases. Using the ACMG standards and guidelines for the interpretation of sequence variants, we provided interpretations for 268 variants, including 186 variants that were not reported or of uncertain significance in ClinVar, bringing the total number of variants with non-conflicting interpretations to 400. For 414 variants with functional or clinical data, we analyzed associations between activity, stability, and current classification systems, including the new 2022 WHO Classification. We corroborated known challenges with classification systems, including phenotypic variation, emphasizing the importance of comparing variant effects across patients and studies. Biobank data made available by All of Us illustrate the benefit of large-scale sequencing and phenotyping by adding additional support connecting variants to G6PD-deficient anemia. By leveraging available data and interpretation guidelines, we created a repository for information on G6PD variants and nearly doubled the number of variants with clinical interpretations. These tools enable better interpretation of G6PD variants for the implementation of genetic medicine.
0

Predictors of intestinal inflammation in asymptomatic first-degree relatives of patients with Crohn's disease

Kirstin Taylor et al.Aug 11, 2017
Objective: Relatives of individuals with Crohn's disease (CD) carry an increased number of CD-associated genetic variants and are at increased risk of developing the disease. Multiple environmental and genetic factors contribute to this increased risk. We aimed to estimate the utility of genotype, smoking, family history, and a panel of biomarkers to predict risk in asymptomatic first-degree relatives (FDRs) of CD patients. Design: We calculated a combined genotype (72 CD-associated genetic markers) and smoking relative risk score in 454 FDRs, and performed capsule endoscopy and collected 22 biomarkers in individuals from the highest and lowest risk quartiles. We then predicted small intestinal inflammation using genetic risk score, smoking status, number of relatives with CD, capsule transit time, and the panel of biomarkers in 124 individuals with complete data. Our principal analysis was to calculate the predictive utility from two machine learning classifiers: an elastic net and a random forest. Results: Both classifiers successfully predicted FDRs with intestinal inflammation: elastic net (AUC=0.80, 95% CI: 0.62-0.98), random forest (AUC=0.87, 95% CI: 0.75-1.00). The elastic net selected a 3-predictor solution: CD family history (OR=1.31), genetic risk score (OR=1.14), and faecal calprotectin (OR=1.04). The same 3 variables were among the top 5 most important predictors as ranked by the random forest. Conclusion: A readily collectable panel of genetic risk variants, added to family history and faecal calprotectin, predicts those at greatest risk for developing CD with a good degree of accuracy.
0

Introducing ExHiBITT – Exploring Host microbiome inTeractions in Twins-, a colon multiomic cohort study

Marina Mora-Ortiz et al.Oct 7, 2019
The colon is populated by approximately 1012 microorganisms, but the relationships between this microbiome and the host health status are still not completely understood. Participants from the TwinsUK cohort were recruited to study the interactions between the microbiome and host adaptive immunity. In total, 205 monozygotic twins were recruited from the wider TwinsUK cohort. They completed health questionnaires, and provided saliva, blood, colon biopsies from three different locations, caecal fluid, and two faecal- samples. Here, our objective is to present the cohort characteristics of ExHiBITT including i) biomedical phenotypes, ii) environmental factors and ii) colonoscopic findings. A significant proportion of this apparently normal cohort had colonic polyps (28%), which are of interest as potential precursors of colorectal cancer, and as expected, the number of polyps found was significantly correlated with BMI and age. Hitherto undiagnosed diverticulosis was also not infrequently found during colonoscopy (26%) and was associated in changes in Hybrid Th1-17 cells in the colon. Twin proband cooccurrence rate for diverticulosis (82%), was much higher than for polyps (42%). Familial factors affecting morphology or tolerance may contribute to the ease of endoscopy, as both the time to reach the caecum, and pain perceived were highly concordant (proband concordance: 85% and 56% respectively). We found the expected positive relationship between BMI and colonoscopic anomalies such as diverticular disease and polyps in the whole population, but within twin pairs this association was reversed. This suggests that familial factors confound these associations. Host and microbial Next Generation Sequencing and metabolomics of the samples collected are planned in this cohort.