Abstract SorLA, encoded by the gene SORL1 , is an intracellular sorting receptor of the VPS10P domain receptor gene family. Although SorLA is best recognized for its ability to shuttle target proteins between intracellular compartments in neurons, recent data suggest that also its microglial expression can be of high relevance for the pathogenesis of brain diseases, including glioblastoma (GBM). Here we interrogated the impact of SorLA on the functional properties of glioma-associated microglia and macrophages (GAMs). In the GBM microenvironment, GAMs are re-programmed and in turn lose the ability to elicit anti-tumor responses. Instead, they acquire glioma-supporting phenotype, which is a key mechanism promoting glioma progression. Our analysis of scRNA-seq data from GBM patients revealed that the pro-tumorigenic and pro-inflammatory properties of GAMs are linked to high and low SORL1 expression, respectively. Using cell models, we confirm that SorLA levels are differentially regulated by the presence of glioma cells and by inflammatory cues. We further show that SorLA acts as a sorting receptor for the pro-inflammatory cytokine TNFα to restrain its secretion from microglia. As a consequence, loss of SorLA enhanced the pro-inflammatory potential of microglia, having a remarkable impact on glioma progression. In a murine model of glioma, SorLA-deficient mice develop smaller tumors and show hallmarks of anti-tumor response including altered microglia morphology, enhanced necroptosis, and massive neutrophil influx into the tumor parenchyma. Our findings indicate that SorLA is a key player in shaping the phenotype of GAMs, and its depletion can unlock an anti-tumor response. Significance statement Our study provides insight into the mechanisms shaping the tumor microenvironment in glioblastoma (GBM), the most prevalent and aggressive brain malignancy in adults. Poor prognosis in GBM largely results from the properties of the glioma milieu that blocks the anti-tumor response. We show that SorLA restricts release of the pro-inflammatory cytokine TNFα from microglia, thereby hampering their anti-glioma response. SorLA depletion reinforces the pro-inflammatory properties of tumor microenvironment and inhibits glioma growth. These findings have significant implications for our understanding of glioma biology, indicating SorLA-TNFα interaction as a potential target in GBM therapies. They also offer a new perspective on SorLA activities in microglia which emerge as highly relevant not only for the pathogenesis GBM, but also of other brain diseases such as Alzheimer’s disease.

Abstract Motor neuron development requires an orchestrated action of trophic factors and guidance cues for axons to reach their targets. Here, we identify SorCS2 as a novel receptor for progranulin (PGRN) that is required for motor axon outgrowth in zebrafish and mice. In both species motor neurons express SorCS2, and PGRN is produced in cells juxta-positioned the projecting axon, but in mice the neurons also co-express PGRN. In zebrafish, sorcs2 knockdown produces stunted and aberrantly branched motor axons, and in Sorcs2 -/- mice, forelimb innervation and motor neuron regeneration are substantially perturbed; phenotypes also observed in fish and mice lacking PGRN. SorCS2 binds PGRN and while motor neuron cultures from wildtype mice respond to exogenous PGRN by axon outgrowth, knockout neurons are unresponsive. Remarkably, when co-expressed in the same cells, SorCS2 controls secretion of PGRN. We conclude that SorCS2 navigates motor neuron development and enables axon regeneration through binding of PGRN.

ABSTRACT Background Huntington’s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by progressive motor dysfunction and loss of medium spiny neurons (MSNs) in dorsal striatum. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) sustains functionality and integrity of MSNs, and thus reduced BDNF signaling is integral to the disease. Mutations in BDNF receptor SorCS2 were recently identified in HD patients. Our study investigates the role of SorCS2 in MSNs biology and in HD progression. Methods We derived a double transgenic line by crossbreeding SorCS2 deficient (KO) mice with the HD mouse model R6/1. Subsequently, we characterized the SorCS2 KO; R6/1 line by a set of behavioral and biochemical studies to evaluate phenotypes related to HD. Moreover, in combination with electrophysiology and super resolution microscopy techniques, we addressed the molecular mechanism by which SorCS2 controls synaptic activity in MSNs neurons. Results We show that SorCS2 is expressed in MSNs with reduced levels in R6/1 HD model, and that SorCS2 deficiency exacerbates the disease progression in R6/1 mice. Furthermore, we find that SorCS2 binds TrkB and the NMDA receptor subunit GluN2B, which is required to control neurotransmission in corticostriatal synapses. While BDNF stimulates SorCS2-TrkB complex formation to enable TrkB signaling, it disengages SorCS2 from GluN2B, leading to enrichment of the subunit at postsynaptic densities. Consequently, long-term potentiation (LTP) is abolished in SorCS2 deficient mice, despite increased striatal TrkB and unaltered BDNF expression. However, the addition of exogenous BDNF rescues the phenotype. Finally, GluN2B, but not GluN2A, currents are also severely impaired in the SorCS2 KO mice. Conclusions We formulate a novel molecular mechanism by which SorCS2 acts as a molecular switch. SorCS2 targets TrkB and GluN2B into postsynaptic densities to enable BDNF signaling and NMDAR dependent neurotransmission in the dorsal striatum. Remarkably, the binding between SorCS2 and TrkB or GluN2B, respectively, is mutually exclusive and controlled by BDNF. This mechanism provides an explanation why deficient SorCS2 signaling severely aggravates HD progression in mice. Moreover, we provide evidence that this finding might represent a general mechanism of SorCS2 signaling found in other brain areas, thus increasing its relevance for other neurological and psychiatric impairments.