Pro-protein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9), which is expressed mainly in the liver and at low levels in the heart, regulates cholesterol levels by directing low-density lipoprotein receptors to degradation. Studies to determine the role of PCSK9 in the heart are complicated by the close link between cardiac function and systemic lipid metabolism. Here, we sought to elucidate the function of PCSK9 specifically in the heart by generating and analysing mice with cardiomyocyte-specific Pcsk9 deficiency (CM-Pcsk9-/- mice) and by silencing Pcsk9 acutely in a cell culture model of adult cardiomyocyte-like cells.Mice with cardiomyocyte-specific deletion of Pcsk9 had reduced contractile capacity, impaired cardiac function, and left ventricular dilatation at 28 weeks of age and died prematurely. Transcriptomic analyses revealed alterations of signalling pathways linked to cardiomyopathy and energy metabolism in hearts from CM-Pcsk9-/- mice vs. wild-type littermates. In agreement, levels of genes and proteins involved in mitochondrial metabolism were reduced in CM-Pcsk9-/- hearts. By using a Seahorse flux analyser, we showed that mitochondrial but not glycolytic function was impaired in cardiomyocytes from CM-Pcsk9-/- mice. We further showed that assembly and activity of electron transport chain (ETC) complexes were altered in isolated mitochondria from CM-Pcsk9-/- mice. Circulating lipid levels were unchanged in CM-Pcsk9-/- mice, but the lipid composition of mitochondrial membranes was altered. In addition, cardiomyocytes from CM-Pcsk9-/- mice had an increased number of mitochondria-endoplasmic reticulum contacts and alterations in the morphology of cristae, the physical location of the ETC complexes. We also showed that acute Pcsk9 silencing in adult cardiomyocyte-like cells reduced the activity of ETC complexes and impaired mitochondrial metabolism.PCSK9, despite its low expression in cardiomyocytes, contributes to cardiac metabolic function, and PCSK9 deficiency in cardiomyocytes is linked to cardiomyopathy, impaired heart function, and compromised energy production.

Abstract Immunological control of viral infection in the brain is essential for immediate protection, but also for long-term maintenance of brain integrity. As the primary resident immune cell of the brain, microglia protect against viral infections through key macrophage functions, including release of the antiviral type I interferons (IFN-I) and clearance of infected cells. Microglia express the cytosolic DNA sensor cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), which can bind viral DNA leading to signaling through stimulator of interferon genes (STING), and downstream immune activation. Here we report that herpes simplex virus (HSV) 1 infection of microglia leads to activation of IFN-I genes and pro-inflammatory cytokines. However, HSV1 also down-regulated expression of a subset of genes, including genes in the pathway engaged by the microglial receptor triggering receptor expressed on myeloid cells-2 (TREM2). Knockdown experiments revealed that TREM2 is important for viral activation of cGAS-STING signaling in microglia, induction of IFN-I, and phagocytosis of HSV1 infected neurons. Consequently, TREM2 depletion increased susceptibility to HSV1 infection in human microglia-neuron co-cultures and mice in vivo . Mechanistically, we show that TREM2 is essential for phosphorylation of STING, and downstream activation of the IFN-inducing transcription factor IRF3. We conclude that TREM2 is a novel component of the antiviral immune response in microglia, crucial for immediate host defense against HSV1 in the brain. Since both TREM2 loss-of-function mutations and HSV1 serological status are linked to development of Alzheimeŕs disease (AD), this work opens the question whether defects in TREM2 could predispose to impaired viral clearance and post-infection pathological neurological changes.

Summary Inhibitors of insulin-PI3K signaling potently induce insulin secretion in-vivo, demonstrating that insulin secretion is governed by feedback control. Resolving the mechanism of this feedback is necessary to understand hyperinsulinemia and insulin resistance and to develop optimal PI3K-targeted therapies. Adipose tissue-specific knockout mice for the insulin receptor, or AKT1 and AKT2, are severely lipodystrophic. Thereby, the role of adipocyte insulin signaling in the feedback control of insulin secretion remains unknown. To investigate insulin-PI3K signaling in the adipocyte in vivo, we generated adipocyte-specific PI3Kα knockout mice (PI3Kα AdQ ). PI3Kα AdQ mice and PI3Kα F/F control mice showed similar adiposity, indicating compensation from another PI3K activity. PI3Ký-selective inhibitors dumped AKT phosphorylation, specifically in the adipocytes of PI3Kα AdQ mice. The PI3Ký-selective inhibitor GSK2636771 markedly increased serum FFA and insulin secretion in PI3Kα AdQ mice but not in PI3Kα F/F mice, demonstrating that insulin secretion is governed by adipocyte PI3K, a phenomenon that we name the adipoincretin effect. The adipoincretin effect can be induced in mice fasted overnight with decreasing glycemia. The effects of adipocyte-specific PI3K inhibition on insulin secretion and serum FFA could be partly dissociated by cotreating PI3Kα AdQ mice with GSK2636771 and the lipolysis inhibitor nicotinic acid. The adipoincretin effect was associated with reduced plasma branched-chain amino acids, reduced serum leptin, and increased 3-hydroxybutyrylcarnitine. These results demonstrate that baseline insulin secretion and lipolysis are coregulated by adipocyte PI3K signaling to control adipostasis during fasting through an adipoincretin effect.

Abstract Cells and organisms require proper membrane composition to function and develop. Phospholipids are the major component of membranes and are primarily acquired through the diet. Given great variability in diet composition, cells must be able to deploy mechanisms that correct deviations from optimal membrane composition and properties. Here, using lipidomics and unbiased proteomics, we found that the embryonic lethality in mice lacking the fluidity regulators Adiponectin Receptors 1 and 2 (AdipoR1/2) is associated with aberrant high saturation of the membrane phospholipids. Using mouse embryonic fibroblasts (MEFs) derived from AdipoR1/2-KO embryos, human cell lines and the model organism C. elegans we found that, mechanistically, AdipoR1/2-derived sphingosine 1-phosphate (S1P) signals in parallel through S1PR3-SREBP1 and PPARγ to sustain the expression of the fatty acid desaturase SCD and maintain membrane properties. Thus, our work identifies an evolutionary conserved pathway by which cells and organism achieve membrane homeostasis and adapt to a variable environment.