PA
Phillip Ang
Author with expertise in Brain Fluid Dynamics and Waste Clearance Mechanisms
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(100% Open Access)
Cited by:
2
h-index:
5
/
i10-index:
2
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
5

Suppression of autoimmune arthritis and neuroinflammation via an amino acid-conjugated butyrate prodrug with enhanced oral bioavailability

Shijie Cao et al.Apr 29, 2023
+16
A
E
S
Abstract Butyrate, a metabolite produced by commensal bacteria, has been intensively studied for its immunomodulatory effects on various immune cells, including T regulatory cells, macrophages, and dendritic cells. Butyrate’s development as a drug has been limited by its poor oral bioavailability due to its rapid metabolism in the gut, its low potency and thus high dosing, and its foul smell and taste. By simply esterifying butyrate to serine ( O -butyryl -L -serine, SerBut), a design based on the concept of utilizing amino acid transporters to escape the gut and enhance systemic uptake thus increasing bioavailability, we developed an odorless and tasteless compound for oral administration. In the collagen antibody-induced arthritis (CAIA) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) murine models of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis, we demonstrated that SerBut significantly ameliorated disease severity, modulated key immune cell populations both systemically and in disease-associated tissues, and reduced inflammatory responses without compromising global immune response to vaccination. Our findings highlight SerBut as a promising next-generation therapeutic agent for autoimmune and inflammatory diseases.
5
Citation2
0
Save
1

Piezo1 agonist restores meningeal lymphatic vessels, drainage, and brain-CSF perfusion in craniosynostosis and aged mice

Matt Matrongolo et al.Sep 27, 2023
+8
J
P
M
Abstract Skull development coincides with the onset of cerebrospinal fluid (CSF) circulation, brain-CSF perfusion, and meningeal lymphangiogenesis, processes essential for brain waste clearance. How these processes are affected by craniofacial disorders such as craniosynostosis are poorly understood. We report that raised intracranial pressure and diminished CSF flow in craniosynostosis mouse models associates with pathological changes to meningeal lymphatic vessels that affect their sprouting, expansion, and long-term maintenance. We also show that craniosynostosis affects CSF circulatory pathways and perfusion into the brain. Further, craniosynostosis exacerbates amyloid pathology and plaque buildup in Twist1 +/− :5xFAD transgenic Alzheimer’s disease models. Treating craniosynostosis mice with Yoda1, a small molecule agonist for Piezo1, reduces intracranial pressure and improves CSF flow, in addition to restoring meningeal lymphangiogenesis, drainage to the deep cervical lymph nodes, and brain-CSF perfusion. Leveraging these findings, we show Yoda1 treatments in aged mice with reduced CSF flow and turnover improve lymphatic networks, drainage, and brain-CSF perfusion. Our results suggest CSF provides mechanical force to facilitate meningeal lymphatic growth and maintenance. Additionally, applying Yoda1 agonist in conditions with raised intracranial pressure and/or diminished CSF flow, as seen in craniosynostosis or with ageing, is a possible therapeutic option to help restore meningeal lymphatic networks and brain-CSF perfusion.
4

Twist1 and balanced retinoic acid signaling act to suppress cortical folding in mice

Khue-Tu Ho-Nguyen et al.Sep 28, 2022
+3
M
M
K
Abstract Evolution of cortical folding in gyrencephalic animals enabled higher cognitive functions and complex behaviors. Gene expression patterns and signaling molecules that control cortical folding have only recently been described and thus are still not well understood. In transgenic mouse models with induced cortical folding, amplification of neuroprogenitor cells or loss of their adhesion from the apical ventricular surface leads to gyri formation, whereas decreased cell adhesion in migrating projection neurons causes abnormal neuronal clustering and development of cortical fissures that resemble sulci. We now report that loss of Twist1 expression in the primitive meninx results in cortical folding and sulci formation in the dorsolateral telencephalon. In developing sulcal regions, generation of apical and basal neuroprogenitor cells is normal. Instead, cell proliferation in the developing meninges is reduced, leading to loss of arachnoid fibroblasts that express Raldh2, an enzyme required for retinoic acid synthesis. Maternal retinoic acid supplementation rescues cortical folding and sulci formation. Our results suggest that balanced retinoic acid signaling from the meninges is required to maintain lissencephaly in mice, and in a manner independent from neuroprogenitor cell amplification.
1

The growth and expansion of meningeal lymphatic networks are affected in craniosynostosis

Phillip Ang et al.Aug 28, 2021
M
M
P
Abstract Congenital skull malformations are associated with vascular anomalies that can impair fluid balance in the central nervous system. We previously reported that humans with craniosynostosis and mutations in TWIST1 have dural venous sinus malformations. It is still unknown whether meningeal lymphatic networks, which are patterned alongside the venous sinuses, are also affected. Using a novel skull flat mounting technique, we show that the growth and expansion of meningeal lymphatics are perturbed in Twist1 craniosynostosis models. Changes to the local meningeal environment, including hypoplastic dura and venous malformations, affect the ability of lymphatic networks to sprout and remodel. Dorsal networks along the transverse sinus are hypoplastic with reduced branching. By contrast, basal networks closer to the skull base are more variably affected, showing exuberant growth in some animals suggesting they are compensating for vessel loss in dorsal networks. Injecting molecular tracers into cerebrospinal fluid reveals significantly less drainage to the deep cervical lymph nodes, indicative of impaired lymphatic function. Collectively, our results show that meningeal lymphatic development is hindered in craniosynostosis, suggesting central nervous system waste clearance may be impeded.