Abstract MXenes, a new family of two-dimensional materials, are also known as transition metal carbides and nitride, with a general formula of M n +1 X n T x ( n = 1–3). Their inherent metallic conductivity and hydrophilic nature endow MXenes with fascinating physicochemical properties (optical, electronic, magnetic, light-to-heat conversion. etc.). The ultrathin layer structure and photothermal property attract many interests in biomedical applications, especially as phototherapeutic agents for cancer treatment. In this review, we summarize the recent progress of MXenes in the field of photothermal therapy and highlight the crucial biotic index for their preparation and evaluation. First, we introduce the main strategies for the preparation and surface modifications of biologically applied MXenes. Then, representative cases in the field of MXene-based photothermal application, such as photothermal therapy, synergistic therapy, and targeting treatments, are reviewed. Finally, the cytotoxicity and in vivo long-term biosafety are introduced. We also propose the underlying challenges and perspectives for MXene applications in terms of photothermal therapy.

The Berry phase, which reveals the intimate geometrical structure underlying quantum mechanics, plays a central role in the anomalous Hall effect. In this work, we observed a sign change of Berry curvatures at the interface between the ferromagnet SrRuO3 (SRO) layer and the SrIrO3 (SIO) layer with strong spin–orbit coupling. The negative Berry curvature at the interface, induced by the strongly spin–orbit-coupled Ir 5d bands near the Fermi level, makes the SRO/SIO interface different from the SRO layer that has a positive Berry curvature. These opposite Berry curvatures led to two anomalous Hall effect (AHE) channels with opposite signs at the SRO/SIO interface and in the SRO layer, respectively, resulting in a hump-like feature in the Hall resistivity loop. This observation offers a straightforward explanation of the hump-like feature that is usually associated with the chiral magnetic structure or magnetic skyrmions. Hence, this study provides evidence to oppose the widely accepted claim that magnetic skyrmions induce the hump-like feature.

ABSTRACT Ultrahigh dose-rate (FLASH) radiotherapy has attracted immense attention because of its tumor control efficiency and healthy tissue protection during preclinical experiments with electrons, kilo-voltage X-rays, and protons. Using high-energy X-rays (HEXs) in FLASH is advantageous owing to its deep penetration, small divergence, and cost-effectiveness. This is the first report on the implementation of HEXs with FLASH (HEX-FLASH) and its corresponding application in vivo . With a high-current and high-energy superconducting linear accelerator, FLASH with a good dose rate and high penetration was achieved. Breast cancers artificially induced in BAL b/c mice were efficiently controlled, and normal tissues surrounding the thorax/abdomen in C57BL/6 mice were protected from radiation with HEX-FLASH. Theoretical analyses of cellular responses following HEX-FLASH irradiation were performed to interpret the experimental results and design further experiments. Thus, this study highlights the generation of HEX-FLASH for the first time and its potential in future clinical applications.

Abstract Background Schizophrenia (SZ) typically manifests heterogeneous phenotypes involving positive, negative and cognitive symptoms. However, the underlying neural mechanisms of these symptoms keep unclear. Functional gradient is a fascinating measure to characterize continuous, hierarchical organization of brain. Methods We aimed to investigate whether reproducible disruptions of functional gradient existed in SZ compared to normal controls (NC), and these abnormalities were associated with severity of clinical and cognitive symptoms in SZ. All analyses were implemented in two independent large-sample multi-site datasets (discovery dataset, 400 SZ and 336 NC; replication dataset, 279 SZ and 262 NC). First, functional gradient across cerebral cortex was calculated in each subject. Second, vertex-wise comparisons of cortical gradient between SZ and NC groups were performed to identify abnormalities in SZ. Meanwhile, reproducible and robustness analyses were implemented to validate these abnormalities. Finally, regression analyses were performed using generalized additive models to link these abnormalities to severity of clinical and cognitive symptoms in SZ. Results We found an abnormal gradient map in SZ in the discovery dataset, which was reproducible in the replication dataset. The abnormal gradient pattern was also robust when performing methodological alternatives and control analyses. Further, these reproducible abnormalities can reliably predict symptoms of clinical and cognitive domains across the two independent datasets. Conclusion These findings demonstrated that alterations in functional gradient can provide a reliable signature of SZ, characterizing the heterogenous symptoms of clinical or cognitive domains, and may be further investigated to understand the neurobiological mechanisms of these symptoms. Impact Statement In our study, using functional gradient measure and statistical learning technology and two independent multi-site case-control resting-state fMRI datasets (discovery dataset: 736 subjects; replication dataset: 541 subjects), we comprehensively investigated functional hierarchical organization in the cerebral cortex of SZ and its association with interindividual severity of symptoms. We found reproducible and robust abnormalities of functional gradient existed in SZ, which provided a reliable signature to characterize negative and general psychopathology symptoms, as well as cognitive deficits. Our findings can provide new insights to understand the neurobiological mechanisms of clinical and cognitive symptoms in SZ.

Abstract PARP1 is an abundant nuclear enzyme that is critically involved in DNA damage response. Its main enzymatic function is to catalyze a protein post-translational modification known as poly-ADP-ribosylation (PARylation). Despite the tremendous progresses of PARP1 inhibitors (PARPi) in the clinic, the basic mechanism of action of PARPi is poorly understood. Recent studies point to PARP1 trapping as a key factor driving the cytotoxic and immunomodulatory functions of PARPi. However, the molecular underpinnings of PARP1 trapping remain elusive. Here, using an unbiased, quantitative proteomic screen, we identified RING finger protein 114 (RNF114), as a PARylation-dependent, ubiquitin E3 ligase involved in DNA damage response. Upon sensing DNA damage, RNF114 was recruited, in a PAR-dependent manner, to the DNA lesions, where it specifically targeted PARylated-PARP1 for ubiquitin-proteasomal degradation. The blockade of this pathway interfered with the removal of PARP1 from the DNA damage site, leading to profound PARP1 trapping. We show that a natural product, Nimbolide, targeted RNF114 to block the degradation and removal of PARylated-PARP1 from DNA lesions. Unlike conventional PARPi, nimbolide treatment induced the trapping of both PARP1 and PARylation-dependent DNA repair factors. This unique mechanism of action of nimbolide translated into its superior cytotoxic effects against BRCA -deficient cancers. Furthermore, we demonstrated that, as a super trapper of both PARylated-PARP1 and PARylation-dependent DNA repair factors, nimbolide was able to overcome the intrinsic and acquired resistance to PARPi. Finally, we showed that nimbolide treatment activated innate immune signaling and was able to synergize with various cytotoxic agents. These results point to the exciting possibility of targeting homologous recombination-deficient cancers using nimbolide and its analogs.

Abstract Leaf angle (LA) is one of the most important canopy architecture related traits of maize (Zea mays L.). Currently, there is an urgent need to elucidate the genetic mechanism of LA at canopy-wide levels for optimizing dense-planting canopy architecture. In present study, one RIL population derived from two parent lines which show distinct plant architecture was used to perform QTL mapping for LA at eight leaves below the tassel under three environments. Dozens of QTL for LA at eight leaves were identified, which were mapped on all maize chromosomes except for the tenth chromosome. Among them, there were nine common QTL as they were identified for LA more than 1 leaves or in two or three environments. And individual QTL could explain 1.29% - 20.14% of the phenotypic variation and affect LA of 1-8 leaves, including qLA5.1 affected LA of all eight leaves, qLA3.1 affected LA of the upper leaves (1stLA to 4thLA), and qLA9.1 could affect LA of the lower leaves (5thLA to 8thLA). Furthermore, the results indicated that the genetic architecture of LA at eight leaves was different. Specifically, 8thLA was mainly affected by major and minor QTL; 1stLA, 4thLA and 5thLA were affected by epistatic interactions beside major and minor QTL; while the other four LAs were simultaneously affected by major QTL, minor QTL, epistatic interactions and environments. These results provide a comprehensive understanding of genetic basis of LA at canopy-wide levels, which will be beneficial to design ideal plant architecture under dense planting in maize. Author contribution statement J. L. and D. T. designed and supervised the study, D. T., Z.C., J.N., Q.J., P.L., L.W., J.Z., C.L. performed the phenotypic data collection. D. T. analyzed the data and drafted the manuscript, D. T. and Z.C. revised and finalized the manuscript. All the authors read and approved the manuscript. Key message Dozens of QTL for leaf angle of eight consecutive leaves were identified in the RIL population across three environments, providing the information that optimization of canopy architecture at various canopy levels.

Progress in cytokine engineering is driving therapeutic translation by overcoming the inherent limitations of these proteins as drugs. The interleukin-2 (IL-2) cytokine harbors great promise as an immune stimulant for cancer treatment. However, the cytokine's concurrent activation of both pro-inflammatory immune effector cells and anti-inflammatory regulatory T cells, its toxicity at high doses, and its short serum half-life have limited clinical application. One promising approach to improve the selectivity, safety, and longevity of IL-2 is complexation with anti-IL-2 antibodies that bias the cytokine towards the activation of immune effector cells (i.e., effector T cells and natural killer cells). Although this strategy shows therapeutic potential in preclinical cancer models, clinical translation of a cytokine/antibody complex is complicated by challenges in formulating a multi-protein drug and concerns about complex stability. Here, we introduce a versatile approach to designing intramolecularly assembled single-agent fusion proteins (immunocytokines, ICs) comprising IL-2 and a biasing anti-IL-2 antibody that directs the cytokine's activities towards immune effector cells. We establish the optimal IC construction and further engineer the cytokine/antibody affinity to improve immune biasing function. We demonstrate that our IC preferentially activates and expands immune effector cells, leading to superior antitumor activity compared to natural IL-2 without inducing toxicities associated with IL-2 administration. Collectively, this work presents a roadmap for the design and translation of immunomodulatory cytokine/antibody fusion proteins.

Abstract The events of the last year have highlighted the complexity of implementing large-scale molecular diagnostic testing for novel pathogens. The purpose of this study was to determine the chemical influences of sample collection media and storage on the stability and detection of viral nucleic acids by qRT-PCR. We studied the mechanism(s) through which viral transport media (VTM) and number of freeze-thaw cycles influenced the analytical sensitivity of qRT-PCR detection of SARS-CoV-2. Our goal is to reinforce testing capabilities and identify weaknesses that could arise in resource-limited environments that do not have well-controlled cold chains. The sensitivity of qRT-PCR analysis was studied in four VTM for synthetic single-stranded RNA (ssRNA) and double-stranded DNA (dsDNA) simulants of the SARS-CoV-2 genome. The sensitivity and reproducibility of qRT-PCR for the synthetic ssRNA and dsDNA were found to be highly sensitive to VTM with the best results observed for ssRNA in HBSS and PBS-G. Surprisingly, the presence of epithelial cellular material with the ssRNA increased the sensitivity of the qRT-PCR assay. Repeated freeze-thaw cycling decreased the sensitivity of the qRT-PCR with two noted exceptions. The choice of VTM is critically important to defining the sensitivity of COVID-19 molecular diagnostics assays and this study suggests they can impact upon the stability of the SARS-CoV-2 viral genome. This becomes increasingly important if the virus structure is destabilised before analysis, which can occur due to poor storage conditions. This study suggests that COVID-19 testing performed with glycerol-containing PBS will produce a high level of stability and sensitivity. These results are in agreement with clinical studies reported for patient-derived samples.

Abstract Integration of collective cell direction and coordination is believed to ensure collective guidance for efficient movement. Previous studies demonstrated that chemokine receptors PVR and EGFR govern a gradient of Rac1 activity essential for collective guidance of Drosophila border cells, whose mechanistic insight is unknown. By monitoring and manipulating subcellular Rac1 activity, here we reveal two switchable Rac1 pools at border cell protrusions and supracellular cables, two important structures responsible for direction and coordination. Rac1 and Rho1 form a positive feedback loop that guides mechanical coupling at cables to achieve migration coordination. Rac1 cooperates with Cdc42 to control protrusion growth for migration direction, as well as to regulate the protrusion-cable exchange, linking direction and coordination. PVR and EGFR guide correct Rac1 activity distribution at protrusions and cables. Therefore, our studies emphasize the existence of a balance between two Rac1 pools, rather than a Rac1 activity gradient, as an integrator for the direction and coordination of collective cell migration.

Summary The IL-2 receptor α-chain (IL-2Rα/CD25) is constitutively expressed on DN2/DN3 thymocytes and Treg cells but induced by IL-2 on mature T and NK cells. Il2ra expression is regulated by a super-enhancer extensively bound by STAT5 in mature T cells. Here, we demonstrate that STAT5 cooperates with Notch to induce/maintain Il2ra/ CD25 expression in DN2/DN3 cells. Moreover, we systematically investigated CD25 regulation using a series of mice with deletions spanning STAT5 binding elements. Deleting the upstream super-enhancer region mainly affected constitutive CD25 expression on DN2/DN3 thymocytes and Tregs, whereas deleting an intronic region primarily decreased IL-2-induced CD25 on peripheral T and NK cells. Thus, distinct elements preferentially control constitutive versus inducible expression in a cell-type-specific manner, with the MED1 coactivator co-localizing with specific STAT5 binding sites. Moreover, the intronic region was a dominant element whose deletion altered the structure throughout the super-enhancer in mature T cells. These results demonstrate differential functions for distinct super-enhancer elements, thereby indicating ways to manipulate CD25 expression in a cell-type specific fashion.