Oligodendroglia support axon survival and function through mechanisms independent of myelination, and their dysfunction leads to axon degeneration in several diseases. The cause of this degeneration has not been determined, but lack of energy metabolites such as glucose or lactate has been proposed. Lactate is transported exclusively by monocarboxylate transporters, and changes to these transporters alter lactate production and use. Here we show that the most abundant lactate transporter in the central nervous system, monocarboxylate transporter 1 (MCT1, also known as SLC16A1), is highly enriched within oligodendroglia and that disruption of this transporter produces axon damage and neuron loss in animal and cell culture models. In addition, this same transporter is reduced in patients with, and in mouse models of, amyotrophic lateral sclerosis, suggesting a role for oligodendroglial MCT1 in pathogenesis. The role of oligodendroglia in axon function and neuron survival has been elusive; this study defines a new fundamental mechanism by which oligodendroglia support neurons and axons.

Regulatory T (Treg) cells, although vital for immune homeostasis, also represent a major barrier to anti-cancer immunity, as the tumour microenvironment (TME) promotes the recruitment, differentiation and activity of these cells1,2. Tumour cells show deregulated metabolism, leading to a metabolite-depleted, hypoxic and acidic TME3, which places infiltrating effector T cells in competition with the tumour for metabolites and impairs their function4–6. At the same time, Treg cells maintain a strong suppression of effector T cells within the TME7,8. As previous studies suggested that Treg cells possess a distinct metabolic profile from effector T cells9–11, we hypothesized that the altered metabolic landscape of the TME and increased activity of intratumoral Treg cells are linked. Here we show that Treg cells display broad heterogeneity in their metabolism of glucose within normal and transformed tissues, and can engage an alternative metabolic pathway to maintain suppressive function and proliferation. Glucose uptake correlates with poorer suppressive function and long-term instability, and high-glucose conditions impair the function and stability of Treg cells in vitro. Treg cells instead upregulate pathways involved in the metabolism of the glycolytic by-product lactic acid. Treg cells withstand high-lactate conditions, and treatment with lactate prevents the destabilizing effects of high-glucose conditions, generating intermediates necessary for proliferation. Deletion of MCT1—a lactate transporter—in Treg cells reveals that lactate uptake is dispensable for the function of peripheral Treg cells but required intratumorally, resulting in slowed tumour growth and an increased response to immunotherapy. Thus, Treg cells are metabolically flexible: they can use ‘alternative’ metabolites in the TME to maintain their suppressive identity. Further, our results suggest that tumours avoid destruction by not only depriving effector T cells of nutrients, but also metabolically supporting regulatory populations. The tumour microenvironment is low in glucose and high in the alternative metabolite lactate, which regulatory T cells are shown here to use, maintaining their ability to suppress effector immune cells.

Abstract Circulating lactate is a fuel source for liver metabolism but may exacerbate metabolic diseases such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Indeed, haploinsufficiency of lactate transporter monocarboxylate transporter 1 (MCT1) in mice reportedly promotes resistance to hepatic steatosis and inflammation. Here, we used adeno-associated virus (AAV) vectors to deliver thyroxin binding globulin (TBG)-Cre or lecithin-retinol acyltransferase (Lrat)-Cre to MCT1 fl/fl mice on a choline deficient, high fat NASH diet to deplete hepatocyte or stellate cell MCT1, respectively. Stellate cell MCT1KO (AAV-Lrat-Cre) attenuated liver type 1 collagen protein expression and caused a downward trend in trichrome staining. MCT1 depletion in cultured human LX2 stellate cells also diminished collagen 1 protein expression. Tetra-ethylenglycol-cholesterol (Chol)-conjugated siRNAs, which enter all hepatic cell types, and hepatocyte-selective tri-N-acetyl galactosamine (GN)-conjugated siRNAs were then used to evaluate MCT1 function in a genetically obese NASH mouse model. MCT1 silencing by Chol-siRNA decreased liver collagen 1 levels, while hepatocyte-selective MCT1 depletion by AAV-TBG-Cre or by GN-siRNA unexpectedly increased collagen 1 and total fibrosis without effect on triglyceride accumulation. These findings demonstrate that stellate cell lactate transporter MCT1 significantly contributes to liver fibrosis through increased collagen 1 protein expression in vitro and in vivo , while hepatocyte MCT1 appears not to be an attractive therapeutic target for NASH.

Schwann cell (SC)-specific monocarboxylate transporter 1 (MCT1) knockout mice were generated by mating MCT1 f/f mice with myelin protein zero (P0)-Cre mice. P0-Cre+/-, MCT1 f/f mice have no detectable early developmental defects, but develop hypomyelination and reduced conduction velocity in sensory, but not motor, peripheral nerves during maturation and aging. Furthermore, enlarged node length and reduced mechanical sensitivity were evident in aged P0-Cre+/-, MCT1 f/f mice. MCT1 deletion in SCs impairs both their glycolytic and mitochondrial functions, leading to altered lipid metabolism of triacylglycerides, diacylglycerides, and sphingomyelin, decreased expression of myelin-associated glycoprotein (MAG), and increased expression of c-Jun and p75-neurotrophin receptor, suggesting a regression of SCs to a less mature developmental state. Taken together, our results define the essential role of SC MCT1 in both SC metabolism and peripheral nerve maturation and aging.Main Points

Diabetic peripheral neuropathy (DPN) is one of the most common complications in diabetic patients. Though the exact mechanism for DPN is unknown, it clearly involves metabolic dysfunction and energy failure in multiple cells within the peripheral nervous system (PNS). Lactate is an alternate source of metabolic energy that is increasingly recognized for its role in supporting neurons. The primary transporter for lactate in the nervous system, monocarboxylate transporter-1 (MCT1), has been shown to be critical for peripheral nerve regeneration and metabolic support to neurons/axons. In this study, MCT1 was reduced in both sciatic nerve and dorsal root ganglia in wild-type mice treated with streptozotocin (STZ), a common model of type-1 diabetes. Heterozygous MCT1 null mice treated with STZ developed a more severe DPN compared to wild-type mice, as measured by greater axonal demyelination, decreased peripheral nerve function, and increased numbness to innocuous low-threshold mechanical stimulation. Given that MCT1 inhibitors are being developed as both immunosuppressive and chemotherapeutic medications, our results suggest that clinical development in patients with diabetes should proceed with caution. Collectively, our findings uncover an important role for MCT1 in DPN and provide a potential lead toward developing novel treatments for this currently untreatable disease.