In two new reports, STAT3 signaling is shown to be increased in adult muscle satellite cells, and its inhibition improves muscle regeneration. The progressive loss of muscle regenerative capacity with age or disease results in part from a decline in the number and function of satellite cells, the direct cellular contributors to muscle repair1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. However, little is known about the molecular effectors underlying satellite cell impairment and depletion. Elevated levels of inflammatory cytokines, including interleukin-6 (IL-6), are associated with both age-related and muscle-wasting conditions12,13,14,15. The levels of STAT3, a downstream effector of IL-6, are also elevated with muscle wasting16,17, and STAT3 has been implicated in the regulation of self-renewal and stem cell fate in several tissues18,19,20,21. Here we show that IL-6–activated Stat3 signaling regulates satellite cell behavior, promoting myogenic lineage progression through myogenic differentiation 1 (Myod1) regulation. Conditional ablation of Stat3 in Pax7-expressing satellite cells resulted in their increased expansion during regeneration, but compromised myogenic differentiation prevented the contribution of these cells to regenerating myofibers. In contrast, transient Stat3 inhibition promoted satellite cell expansion and enhanced tissue repair in both aged and dystrophic muscle. The effects of STAT3 inhibition on cell fate and proliferation were conserved in human myoblasts. The results of this study indicate that pharmacological manipulation of STAT3 activity can be used to counteract the functional exhaustion of satellite cells in pathological conditions, thereby maintaining the endogenous regenerative response and ameliorating muscle-wasting diseases.

Macrophages and dendritic cells have long been appreciated for their ability to migrate to and engulf dying cells and debris, including some of the billions of cells that are naturally eliminated from our body daily. However, a substantial number of these dying cells are cleared by 'non-professional phagocytes', local epithelial cells that are critical to organismal fitness. How non-professional phagocytes sense and digest nearby apoptotic corpses while still performing their normal tissue functions is unclear. Here, we explore the molecular mechanisms underlying their multifunctionality. Exploiting the cyclical bouts of tissue regeneration and degeneration during the hair cycle, we show that stem cells can transiently become non-professional phagocytes when confronted with dying cells. Adoption of this phagocytic state requires both local lipids produced by apoptotic corpses to activate RXRα, and tissue-specific retinoids for RARγ activation. This dual factor dependency enables tight regulation of the genes requisite to activate phagocytic apoptotic clearance. The tunable phagocytic program we describe here offers an effective mechanism to offset phagocytic duties against the primary stem cell function of replenishing differentiated cells to preserve tissue integrity during homeostasis. Our findings have broad implications for other non-motile stem or progenitor cells which experience cell death in an immune-privileged niche.