Background Tenosynovial giant cell tumour (TGCT) is a locally aggressive neoplasm for which few systemic treatment options exist. This study evaluated the efficacy and safety of vimseltinib, an oral, switch-control, CSF1R inhibitor, in patients with symptomatic TGCT not amenable to surgery. Methods MOTION is a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial done in 35 specialised hospitals in 13 countries. Eligible patients were adults (aged ≥18 years) with a histologically confirmed diagnosis of TGCT for which surgical resection could potentially worsen functional limitation or cause severe morbidity. Patients were randomly assigned (2:1) with interactive response technology to vimseltinib (30 mg orally twice weekly) or placebo, administrated in 28-day cycles for 24 weeks. Patients and site personnel were masked to treatment assignment until week 25, unless progressive disease was confirmed earlier. The primary endpoint was objective response rate by independent radiological review using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST) at week 25 in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all patients who received the study drug. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT05059262, and enrolment is complete. Findings Between Jan 21, 2022, and Feb 21, 2023, 123 patients were randomly assigned (83 to vimseltinib and 40 to placebo). 73 (59%) patients were female and 50 (41%) were male. Nine (11%) of 83 patients assigned to vimseltinib and five (13%) of 40 patients assigned to placebo discontinued treatment before week 25; one patient in the placebo group did not receive any study drug. Objective response rate per RECIST was 40% (33 of 83 patients) in the vimseltinib group vs 0% (none of 40) in the placebo group (difference 40% [95% CI 29–51]; p<0·0001). Most treatment-emergent adverse events (TEAEs) were grade 1 or 2; the only grade 3 or 4 TEAE that occurred in more than 5% of patients receiving vimseltinib was increased blood creatine phosphokinase (eight [10%] of 83). One patient in the vimseltinib group had a treatment-related serious TEAE of subcutaneous abscess. No evidence of cholestatic hepatotoxicity or drug-induced liver injury was noted. Interpretation Vimseltinib produced a significant objective response rate and clinically meaningful functional and symptomatic improvement in patients with TGCT, providing an effective treatment option for these patients. Funding Deciphera Pharmaceuticals.

Abstract Sarcomas are a family of rare malignancies composed of over 100 distinct histological subtypes. The rarity of sarcoma poses significant challenges in conducting clinical trials to identify effective therapies, to the point that many rarer subtypes of sarcoma do not have standard-of-care treatment. Even for established regimens, there can be substantial heterogeneity in responses. Overall, novel, personalized approaches for identifying effective treatments are needed to improve patient out-comes. Patient-derived tumor organoids (PDTOs) are clinically relevant models representative of the physiological behavior of tumors across an array of malignancies. Here, we use PDTOs as a tool to better understand the biology of individual tumors and characterize the landscape of drug resistance and sensitivity in sarcoma. We collected n=194 specimens from n=126 sarcoma patients, spanning 24 distinct subtypes. We characterized PDTOs established from over 120 biopsy, resection, and metastasectomy samples. We leveraged our organoid high-throughput drug screening pipeline to test the efficacy of chemotherapeutics, targeted agents, and combination therapies, with results available within a week from tissue collection. Sarcoma PDTOs showed patient-specific growth characteristics and subtype-specific histopathology. Organoid sensitivity correlated with diagnostic subtype, patient age at diagnosis, lesion type, prior treatment history, and disease trajectory for a subset of the compounds screened. We found 90 biological pathways that were implicated in response to treatment of bone and soft tissue sarcoma organoids. By comparing functional responses of organoids and genetic features of the tumors, we show how PDTO drug screening can provide an orthogonal set of information to facilitate optimal drug selection, avoid ineffective therapies, and mirror patient outcomes in sarcoma. In aggregate, we were able to identify at least one effective FDA-approved or NCCN-recommended regimen for 59% of the specimens tested, providing an estimate of the proportion of immediately actionable information identified through our pipeline. Highlights Standardized organoid culture preserve unique sarcoma histopathological features Drug screening on patient-derived sarcoma organoids provides sensitivity information that correlates with clinical features and yields actionable information for treatment guidance High-throughput screenings provide orthogonal information to genetic sequencing Sarcoma organoid response to treatment correlates with patient response to therapy Large scale, functional precision medicine programs for rare cancers are feasible within a single institution

Abstract Chordomas are rare tumors of notochordal origin, most commonly arising in the sacrum or skull base. Primary treatment of chordoma is surgery, however complete resection is not always feasible due to their anatomic location, and recurrence rates remain high. Chordomas are considered insensitive to conventional chemotherapy, and their rarity complicates running timely and adequately powered trials to identify effective regimens. Therefore, there is a need for discovery of novel therapeutic approaches. Drug discovery efforts in chordoma have been mostly limited to cell line models. Patient-derived organoids can accelerate drug discovery studies and predict patient responses to therapy. In this proof-of-concept study, we successfully established organoids from seven chordoma tumor samples obtained from five patients presenting with tumors in different sites and stages of disease. The organoids recapitulated features of the original parent tumors and inter-as well as intra-patient heterogeneity. High-throughput screenings performed on the organoids highlighted targeted agents such as PI3K/mTOR, EGFR, and JAK2/STAT3 inhibitors among the most effective molecules. Pathway analysis underscored how the NF-kB and IGF-1R pathways are sensitive to perturbations and potential targets to pursue for combination therapy of chordoma.

11578 Background: Chordomas are derived from notochordal remnants and are typically treated with surgery and radiation therapy. For advanced chordomas, there are no approved systemic therapies. Preclinical evidence and anecdotal reports have indicated that the immune system is active in chordomas and that there may be a role for immunomodulation in treating this disease. Methods: This study is a single-arm, signal-finding trial in patients with advanced chordoma treated with the anti PD-1 antibody nivolumab (480 mg Q4 weeks up to 2 years) and the anti-LAG3 antibody relatlimab (160 mg Q4 weeks up to 2 years). The primary objective of this study was to assess the safety of nivolumab and relatlimab in subjects with progressive metastatic or locally advanced/unresectable chordoma. Secondary objectives were to ascertain the median progression free survival (PFS), response rate (RR), and the 4- and 6-month PFS by RECIST 1.1. Results: Out of a planned enrollment of 20 patients, 10 patients (8 Male, 2 Female) were consented and treated on trial. Enrolled patients had the following sites of involvement: 5 clival/c-spine, 4 sacral, and 1 thoracic. Nine had conventional subtype chordoma and 1 had chondroid subtype. Eight of the 10 patients had previous surgery, 6 had previous radiation therapy and 5 had 1-2 lines of prior systemic therapy, including one who received pembrolizumab. Pretreatment biopsies were obtained from 9 out of 10 patients and blood has been collected on all patients. Nine patients were evaluable for study outcomes. A total of 64 AEs (Grades 1-4) have been noted to date, with 6 events being classified as grade 3-4: nausea, facial pain, headache, and pulmonary embolism. Five serious adverse events (SAEs) were noted in patients on treatment: headache (2), asthma (1), myocarditis (1), and sepsis (1). The median PFS of the 9 evaluable patients was 21.4 weeks. At 4 months, 7 out of 9 patients were progression free (77.7%). At 6 months, 4 out of 9 patients remained progression free (44.4%) and had continued progression-free survival at 1 year. One out of 9 (9.1%) patients had a PR via RECIST 1.1. One patient discontinued treatment due to an adverse event (grade 1 myocarditis). Conclusions: This signal-finding study indicated that some patients with advanced chordomas can receive benefit with relatlimab in combination with nivolumab. The combination was well-tolerated and no new safety signals were found in this rare patient population. Correlative studies are ongoing. The study was closed for slow accrual. Clinical trial information: NCT03623854 .

Aims Delayed postoperative inoculation of orthopaedic implants with persistent wound drainage or bacterial seeding of a haematoma can result in periprosthetic joint infection (PJI). The aim of this in vivo study was to compare the efficacy of vancomycin powder with vancomycin-eluting calcium sulphate beads in preventing PJI due to delayed inoculation. Methods A mouse model of PJI of the knee was used. Mice were randomized into groups with intervention at the time of surgery (postoperative day (POD) 0): a sterile control (SC; n = 6); infected control (IC; n = 15); systemic vancomycin (SV; n = 9); vancomycin powder (VP; n = 21); and vancomycin bead (VB; n = 19) groups. Delayed inoculation was introduced during an arthrotomy on POD 7 with 1 × 10 5 colony-forming units (CFUs) of a bioluminescent strain of Staphylococcus aureus . The bacterial burden was monitored using bioluminescence in vivo. All mice were killed on POD 21. Implants and soft-tissue were harvested and sonicated for analysis of the CFUs. Results The mean in vivo bioluminescence in the VB group was significantly lower on POD 8 and POD 10 compared with the other groups. There was a significant 1.3-log 10 (95%) and 1.5-log 10 (97%) reduction in mean soft-tissue CFUs in the VB group compared with the VP and IC groups (3.6 × 10 3 vs 7.0 × 10 4 ; p = 0.022; 3.6 × 10 3 vs 1.0 × 10 5 ; p = 0.007, respectively) at POD 21. There was a significant 1.6-log 10 (98%) reduction in mean implant CFUs in the VB group compared with the IC group (1.3 × 10 0 vs 4.7 × 10 1 , respectively; p = 0.038). Combined soft-tissue and implant infection was prevented in 10 of 19 mice (53%) in the VB group as opposed to 5 of 21 (24%) in the VP group, 3 of 15 (20%) in the IC group, and 0% in the SV group. Conclusion In our in vivo mouse model, antibiotic-releasing calcium sulphate beads appeared to outperform vancomycin powder alone in lowering the bacterial burden and preventing soft-tissue and implant infections. Cite this article: Bone Joint J 2024;106-B(6):632–638.

Abstract Introduction Periprosthetic joint infection (PJI) represents a devastating complication of total joint arthroplasty associated with significant morbidity and mortality. Literature suggests a possible higher incidence of periprosthetic joint infection (PJI) in patients with rheumatoid arthritis (RA). There is, however, no consensus on this relative risk nor a well-defined mechanism of this purported risk. This study investigates how collagen-induced arthritis (CIA), a validated animal model of RA, impacts infectious burden in a well-established model of PJI. Methods Control mice were compared against CIA mice. Whole blood samples were collected to quantify systemic IgG levels via ELISA. Ex vivo respiratory burst function was measured via dihydrorhodamine assay. Ex vivo Staphylococcus aureus Xen36 burden was measured directly via colony forming unit (CFU) counts and crystal violet assay to assess biofilm formation. In vivo , surgical placement of a titanium implant through the knee joint and inoculation with S. aureus Xen36 was performed. Bacterial burden was then quantified by longitudinal bioluminescent imaging. Results Mice with CIA demonstrated significantly higher levels of systemic IgG compared with control mice (p = 0.003). Ex vivo , there was no significant difference in respiratory burst function (p=0.89) or S. aureus bacterial burden as measured by CFU counts (p=0.91) and crystal violet assay (p=0.96). In vivo , no significant difference in bacterial bioluminescence between groups was found at all postoperative time points. CFU counts of both the implant and the peri-implant tissue were not significantly different between groups (p=0.82 and 0.80, respectively). Conclusion This study demonstrated no significant difference in S. aureus infectious burden between mice with CIA and control mice. These results suggest that untreated, active RA may not represent a significant intrinsic risk factor for PJI. Further mechanistic translational and clinical studies are, however, warranted to thoroughly investigate the infectious risk of RA.

Case: This is a first report describing preservation of the femoral head by transcervical resection of proximal femoral Ewing sarcoma in 2 pediatric patients. A unique Capanna reconstruction supported joint salvage. At 1 year, Pediatric Outcomes Data Collection Instrument and Pediatric Toronto Extremity Salvage Score outcomes were excellent. Surveillance magnetic resonance imaging was without evidence of recurrence or impaired perfusion to the femoral head. Conclusion: We demonstrate the feasibility of hip joint preservation and maintenance of femoral head viability after transcervical resection of pediatric proximal femur bone sarcomas while preserving the medial circumflex femoral artery. This technique may be a preferred option over joint sacrifice and endoprosthetic replacement in young patients when tumor margins permit.

Abstract Purpose: Tenosynovial giant cell tumor (TGCT) is a locally aggressive neoplasm caused by dysregulation of the colony-stimulating factor 1 (CSF1) gene and overexpression of the CSF1 ligand. Surgery is the standard of care for most patients, but there are limited treatment options for patients with TGCT not amenable to surgery. This study evaluates vimseltinib, an investigational, oral, switch-control tyrosine kinase inhibitor designed to selectively and potently inhibit the CSF1 receptor. Patients and Methods: This first-in-human, multicenter, open-label, phase 1/2 study of vimseltinib in patients with malignant solid tumors (N = 37) or TGCT not amenable to surgery (N = 32) followed a pharmacologically guided 3 + 3 study design (NCT03069469). The primary objectives were to assess safety and tolerability, determine the recommended phase 2 dose (RP2D), and characterize the pharmacokinetics (PK); exploratory objectives included pharmacodynamics and efficacy. Results: Vimseltinib was well tolerated; the majority of non-laboratory treatment-emergent adverse events were grade 1/2. There was no evidence of cholestatic hepatotoxicity or drug-induced liver injury. The RP2D was determined to be 30 mg twice weekly (no loading dose), and vimseltinib plasma exposure increased with the dose. In patients with TGCT, the median treatment duration was 25.1 months (range, 0.7 to 46.9), and the objective response rate as assessed by independent radiological review using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 was 72%. Conclusions: Vimseltinib demonstrated long-term tolerability, manageable safety, dose-dependent exposure, and robust antitumor activity in patients with TGCT whose disease is not amenable to surgery.