Therapeutic drug monitoring (TDM), i. e., the quantification of serum or plasma concentrations of medications for dose optimization, has proven a valuable tool for the patient-matched psychopharmacotherapy. Uncertain drug adherence, suboptimal tolerability, non-response at therapeutic doses, or pharmacokinetic drug-drug interactions are typical situations when measurement of medication concentrations is helpful. Patient populations that may predominantly benefit from TDM in psychiatry are children, pregnant women, elderly patients, individuals with intelligence disabilities, forensic patients, patients with known or suspected genetically determined pharmacokinetic abnormalities or individuals with pharmacokinetically relevant comorbidities. However, the potential benefits of TDM for optimization of pharmacotherapy can only be obtained if the method is adequately integrated into the clinical treatment process. To promote an appropriate use of TDM, the TDM expert group of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) issued guidelines for TDM in psychiatry in 2004. Since then, knowledge has advanced significantly, and new psychopharmacologic agents have been introduced that are also candidates for TDM. Therefore the TDM consensus guidelines were updated and extended to 128 neuropsychiatric drugs. 4 levels of recommendation for using TDM were defined ranging from “strongly recommended” to “potentially useful”. Evidence-based “therapeutic reference ranges” and “dose related reference ranges” were elaborated after an extensive literature search and a structured internal review process. A “laboratory alert level” was introduced, i. e., a plasma level at or above which the laboratory should immediately inform the treating physician. Supportive information such as cytochrome P450 substrate- and inhibitor properties of medications, normal ranges of ratios of concentrations of drug metabolite to parent drug and recommendations for the interpretative services are given. Recommendations when to combine TDM with pharmacogenetic tests are also provided. Following the guidelines will help to improve the outcomes of psychopharmacotherapy of many patients especially in case of pharmacokinetic problems. Thereby, one should never forget that TDM is an interdisciplinary task that sometimes requires the respectful discussion of apparently discrepant data so that, ultimately, the patient can profit from such a joint effort.

The clinical efficacy of a systemically administered drug acting on the central nervous system depends on its ability to pass the blood-brain barrier, which is regulated by transporter molecules such as ABCB1 (MDR1). Here we report that polymorphisms in the ABCB1 gene predict the response to antidepressant treatment in those depressed patients receiving drugs that have been identified as substrates of ABCB1 using abcb1ab double-knockout mice. Our results indicate that the combined consideration of both the medication's capacity to act as an ABCB1-transporter substrate and the patient's ABCB1 genotype are strong predictors for achieving a remission. This finding can be viewed as a further step into personalized antidepressant treatment.

In neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) and prion diseases, deposits of aggregated disease-specific proteins are found. Oligomeric aggregates are presumed to be the key neurotoxic agent. Here we describe the novel oligomer modulator anle138b [3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(3-bromophenyl)-1H-pyrazole], an aggregation inhibitor we developed based on a systematic high-throughput screening campaign combined with medicinal chemistry optimization. In vitro, anle138b blocked the formation of pathological aggregates of prion protein (PrPSc) and of α-synuclein (α-syn), which is deposited in PD and other synucleinopathies such as dementia with Lewy bodies (DLB) and multiple system atrophy (MSA). Notably, anle138b strongly inhibited all prion strains tested including BSE-derived and human prions. Anle138b showed structure-dependent binding to pathological aggregates and strongly inhibited formation of pathological oligomers in vitro and in vivo both for prion protein and α-synuclein. Both in mouse models of prion disease and in three different PD mouse models, anle138b strongly inhibited oligomer accumulation, neuronal degeneration, and disease progression in vivo. Anle138b had no detectable toxicity at therapeutic doses and an excellent oral bioavailability and blood–brain-barrier penetration. Our findings indicate that oligomer modulators provide a new approach for disease-modifying therapy in these diseases, for which only symptomatic treatment is available so far. Moreover, our findings suggest that pathological oligomers in neurodegenerative diseases share structural features, although the main protein component is disease-specific, indicating that compounds such as anle138b that modulate oligomer formation by targeting structure-dependent epitopes can have a broad spectrum of activity in the treatment of different protein aggregation diseases.

Background Exaggerated corticotropin (ACTH) and cortisol response to the combined dexamethasone (DEX)/corticotropin releasing hormone (CRH) test, indicating impaired regulation of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) system, is frequently observed in depression. In the present study, we examined whether change in HPA system function during the first weeks of hospitalization predicts response to antidepressant treatment in major depression and thus constitutes a potential biomarker. Methods We conducted the DEX/CRH test in 50 inpatients suffering from severe major depression, once after study inclusion and a second time 2 to 3 weeks later while under continuous antidepressant treatment. Results We found increased ACTH and cortisol responses to the first DEX/CRH test compared with healthy control subjects. In the second DEX/CRH test 2 to 3 weeks later, 36 of the 50 patients showed an attenuated cortisol response, while 14 patients did not display improvement or exhibited even aggravation of the altered HPA system function. Improved HPA system regulation in the second DEX/CRH test was associated with beneficial treatment response after 5 weeks and a higher remission rate at the end of hospitalization. Conclusions The results suggest that change in HPA system regulation assessed with repeated DEX/CRH tests is a potential biomarker that may predict clinical outcome at follow-up. There is consensus that the drug development process could be improved, once reliable biomarkers become available that help to allow a judgement regarding the efficacy of a novel drug candidate. The combined DEX/CRH test seems to be a promising candidate for such a biomarker. Exaggerated corticotropin (ACTH) and cortisol response to the combined dexamethasone (DEX)/corticotropin releasing hormone (CRH) test, indicating impaired regulation of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) system, is frequently observed in depression. In the present study, we examined whether change in HPA system function during the first weeks of hospitalization predicts response to antidepressant treatment in major depression and thus constitutes a potential biomarker. We conducted the DEX/CRH test in 50 inpatients suffering from severe major depression, once after study inclusion and a second time 2 to 3 weeks later while under continuous antidepressant treatment. We found increased ACTH and cortisol responses to the first DEX/CRH test compared with healthy control subjects. In the second DEX/CRH test 2 to 3 weeks later, 36 of the 50 patients showed an attenuated cortisol response, while 14 patients did not display improvement or exhibited even aggravation of the altered HPA system function. Improved HPA system regulation in the second DEX/CRH test was associated with beneficial treatment response after 5 weeks and a higher remission rate at the end of hospitalization. The results suggest that change in HPA system regulation assessed with repeated DEX/CRH tests is a potential biomarker that may predict clinical outcome at follow-up. There is consensus that the drug development process could be improved, once reliable biomarkers become available that help to allow a judgement regarding the efficacy of a novel drug candidate. The combined DEX/CRH test seems to be a promising candidate for such a biomarker.

Summary

 N⁶-methyladenosine (m⁶A) and N⁶,2′-O-dimethyladenosine (m⁶Am) are abundant mRNA modifications that regulate transcript processing and translation. The role of both, here termed m⁶A/m, in the stress response in the adult brain in vivo is currently unknown. Here, we provide a detailed analysis of the stress epitranscriptome using m⁶A/m-seq, global and gene-specific m⁶A/m measurements. We show that stress exposure and glucocorticoids region and time specifically alter m⁶A/m and its regulatory network. We demonstrate that deletion of the methyltransferase Mettl3 or the demethylase Fto in adult neurons alters the m⁶A/m epitranscriptome, increases fear memory, and changes the transcriptome response to fear and synaptic plasticity. Moreover, we report that regulation of m⁶A/m is impaired in major depressive disorder patients following glucocorticoid stimulation. Our findings indicate that brain m⁶A/m represents a novel layer of complexity in gene expression regulation after stress and that dysregulation of the m⁶A/m response may contribute to the pathophysiology of stress-related psychiatric disorders.

Mood and anxiety disorders are considered stress-related diseases characterized by an impaired function of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors (MR and GR, respectively), the major regulatory elements of the hypothalamus-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. A number of so-called chaperone proteins moderate the function of these receptors. Genetic variations in one of these chaperones, FKBP5, were associated with antidepressant treatment response in depression and with a major risk-factor for the development of posttraumatic stress disorder. To further investigate the effect of FKPB5 polymorphisms on corticosteroid receptor-mediated HPA axis regulation we conducted the Trier Social Stress test, a standardized procedure to evaluate psychosocial stress response, in 64 healthy volunteers. We genotyped rs4713916, rs1360780 and rs3800737, the three single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the FKBP5 region which had shown the strongest effect in previous studies. In addition, we evaluated the effects of the GR polymorphisms Bcl1 and N363S as well as the MR polymorphism I180V. Subjects homozygous for any of the FKBP5 variants displayed an incomplete normalization of the stress-elicited cortisol secretion. This was also observed following a second test additionally accompanied by an increased self-reported anxiety. Regarding GR and MR, only carriers of the Bcl1 variant displayed an altered cortisol response in the prognosticated direction. While Bcl1 was predominantly associated with anticipatory cortisol, homozygous carriers of the FKBP5 minor allele showed insufficient cortisol recovery and increased self-reported anxiety after psychosocial stress. This reaction pattern suggests that subjects carrying these variants are at risk of displaying chronically elevated cortisol levels after repeated stress constituting a risk factor for stress-related diseases.

Context:The efficacy of antidepressant drug treatment in depression is unsatisfactory; 1 in 3 patients does not fully recover even after several treatment trials.Genetic factors and clinical characteristics contribute to the failure of a favorable treatment outcome.Objective: To identify genetic and clinical determinants of antidepressant drug treatment outcome in depression.Design: Genomewide pharmacogenetic association study with 2 independent replication samples.Setting: We performed a genomewide association study in patients from the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project and in pooled DNA from an independent German replication sample.A set of 328 singlenucleotide polymorphisms highly related to outcome in both genomewide association studies was genotyped in a sample of the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study.Participants: A total of 339 inpatients with a depressive episode (MARS sample), a further 361 inpatients with depression (German replication sample), and 832 outpatients with major depression (STAR*D sample). Main Outcome Measures:We generated a multilocus genetic variable that described the individual number of alleles of the selected single nucleotide polymorphisms associated with beneficial treatment outcome in the MARS sample ("response" alleles) to evaluate additive genetic effects on antidepressant drug treatment outcome.Results: Multilocus analysis revealed a significant contribution of a binary variable that categorized patients as carriers of a high vs low number of response alleles in the prediction of antidepressant drug treatment outcome in both samples (MARS and STAR*D).In addition, we observed that patients with a comorbid anxiety disorder combined with a low number of response alleles showed the least favorable outcome. Conclusion:These results demonstrate the importance of multiple genetic factors combined with clinical features in the prediction of antidepressant drug treatment outcome, which underscores the multifactorial nature of this trait.

The FKBP5 gene modulates function of glucocorticoid receptors and has been frequently studied as a risk factor for depression and suicidality. This long-term study found a gene-by-environment effect for minor variants in the gene in the presence of trauma but not deprivation.