ABSTRACT A common feature in patients with abdominal aortic aneurysms (AAA) is the formation of a nonocclusive intraluminal thrombus (ILT) in regions of aortic dilation. Platelets are known to maintain hemostasis and propagate thrombosis through several redundant activation mechanisms, yet the role of platelet activation in the pathogenesis of AAA associated ILT is still poorly understood. Thus, we sought to investigate how platelet activation impacts the pathogenesis of AAA. Using RNA-sequencing, we identify that the platelet-associated transcripts are significantly enriched in the ILT compared to the adjacent aneurysm wall and healthy control aortas. We found that the platelet specific receptor glycoprotein VI (GPVI) is among the top enriched genes in AAA ILT and is increased on the platelet surface of AAA patients. Examination of a specific indicator of platelet activity, soluble GPVI (sGPVI), in two independent AAA patient cohorts is highly predictive of a AAA diagnosis and associates more strongly with aneurysm growth rate when compared to D-dimer in humans. Finally, intervention with the anti-GPVI antibody (J) in mice with established aneurysms blunted the progression of AAA in two independent mouse models. In conclusion, we show that levels of sGPVI in humans can predict a diagnosis of AAA and AAA growth rate, which may be critical in the identification of high-risk patients. We also identify GPVI as a novel platelet-specific AAA therapeutic target, with minimal risk of adverse bleeding complications, where none currently exist. KEY POINTS Soluble glycoprotein VI, which is a platelet-derived blood biomarker, predicts a diagnosis of AAA, with high sensitivity and specificity in distinguishing patients with fast from slow-growing AAA. Blockade of glycoprotein VI in mice with established aneurysms reduces AAA progression and mortality, indicating therapeutic potential.

Abstract Objective Post-acute sequelae of COVID-19 (PASC, also referred as Long-COVID) sometimes follows COVID-19, a disease caused by SARS-CoV-2. While SARS-CoV-2 is well-known to promote a prothrombotic state, and especially to activate platelets acutely, less is known about the thrombosis risk in PASC. Approach and Results PASC patients and age-matched healthy controls were enrolled in the study on average 15 months after documented SARS-CoV-2 infection. Platelet activation was evaluated by Light Transmission Aggregometry (LTA) and flow cytometry in response to platelet surface receptor agonists. Thrombosis in platelet-deplete plasma was evaluated by Factor Xa activity. A microfluidics system assessed thrombosis in whole blood under venous shear stress conditions. While only a mild increase in platelet aggregation in PASC patients through the thromboxane receptor was observed platelet activation through the glycoprotein VI (GPVI) receptor was markedly decreased in PASC patients compared to age- and sex-matched healthy controls. Thrombosis under venous shear conditions as well as Factor Xa activity were reduced in PASC patients. Plasma from PASC patients was an extremely potent activator of washed, healthy platelets – a phenomenon not observed using age- and sex-matched platelets from healthy individuals. Conclusions PASC patients demonstrate dysregulated responses in platelets and coagulation in plasma, likely caused by a circulating plasma-derived molecule that promotes thrombosis. A hitherto undescribed protective response appears to exists in PASC patients to counterbalance ongoing thrombosis that is common to SARS-CoV-2 infection.

A common feature in patients with abdominal aortic aneurysms (AAA) is the formation of a nonocclusive intraluminal thrombus (ILT) in regions of aortic dilation. Platelets are known to maintain hemostasis and propagate thrombosis through several redundant activation mechanisms, yet the role of platelet activation in the pathogenesis of AAA associated ILT is still poorly understood. Thus, we sought to investigate how platelet activation impacts the pathogenesis of AAA. Using RNA-sequencing, we identify that the platelet-associated transcripts are significantly enriched in the ILT compared to the adjacent aneurysm wall and healthy control aortas. We found that the platelet specific receptor glycoprotein VI (GPVI) is among the top enriched genes in AAA ILT and is increased on the platelet surface of AAA patients. Examination of a specific indicator of platelet activity, soluble GPVI (sGPVI), in two independent AAA patient cohorts is highly predictive of a AAA diagnosis and associates more strongly with aneurysm growth rate when compared to D-dimer in humans. Finally, intervention with the anti-GPVI antibody (JAQ1) in mice with established aneurysms blunted the progression of AAA in two independent mouse models. In conclusion, we show that levels of sGPVI in humans can predict a diagnosis of AAA and AAA growth rate, which may be critical in the identification of high-risk patients. We also identify GPVI as a novel platelet-specific AAA therapeutic target, with minimal risk of adverse bleeding complications, where none currently exist.