Douglas Easton, Per Hall and colleagues report meta-analyses of genome-wide association studies for breast cancer, including 10,052 cases and 12,575 controls, followed by genotyping using the iCOGS array in an additional 52,675 cases and 49,436 controls from studies within the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). They identify 41 loci newly associated with susceptibility to breast cancer. Breast cancer is the most common cancer among women. Common variants at 27 loci have been identified as associated with susceptibility to breast cancer, and these account for ∼9% of the familial risk of the disease. We report here a meta-analysis of 9 genome-wide association studies, including 10,052 breast cancer cases and 12,575 controls of European ancestry, from which we selected 29,807 SNPs for further genotyping. These SNPs were genotyped in 45,290 cases and 41,880 controls of European ancestry from 41 studies in the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). The SNPs were genotyped as part of a collaborative genotyping experiment involving four consortia (Collaborative Oncological Gene-environment Study, COGS) and used a custom Illumina iSelect genotyping array, iCOGS, comprising more than 200,000 SNPs. We identified SNPs at 41 new breast cancer susceptibility loci at genome-wide significance (P < 5 × 10−8). Further analyses suggest that more than 1,000 additional loci are involved in breast cancer susceptibility.

Ian Tomlinson and colleagues report the identification of germline variants in POLE and POLD1 that are susceptibility alleles for colorectal cancer. POLE and POLD1 encode DNA polymerases that function in DNA replication. Many individuals with multiple or large colorectal adenomas or early-onset colorectal cancer (CRC) have no detectable germline mutations in the known cancer predisposition genes. Using whole-genome sequencing, supplemented by linkage and association analysis, we identified specific heterozygous POLE or POLD1 germline variants in several multiple-adenoma and/or CRC cases but in no controls. The variants associated with susceptibility, POLE p.Leu424Val and POLD1 p.Ser478Asn, have high penetrance, and POLD1 mutation was also associated with endometrial cancer predisposition. The mutations map to equivalent sites in the proofreading (exonuclease) domain of DNA polymerases ɛ and δ and are predicted to cause a defect in the correction of mispaired bases inserted during DNA replication. In agreement with this prediction, the tumors from mutation carriers were microsatellite stable but tended to acquire base substitution mutations, as confirmed by yeast functional assays. Further analysis of published data showed that the recently described group of hypermutant, microsatellite-stable CRCs is likely to be caused by somatic POLE mutations affecting the exonuclease domain.

BackgroundWe aimed to identify a five-fraction schedule of adjuvant radiotherapy (radiation therapy) delivered in 1 week that is non-inferior in terms of local cancer control and is as safe as an international standard 15-fraction regimen after primary surgery for early breast cancer. Here, we present 5-year results of the FAST-Forward trial.MethodsFAST-Forward is a multicentre, phase 3, randomised, non-inferiority trial done at 97 hospitals (47 radiotherapy centres and 50 referring hospitals) in the UK. Patients aged at least 18 years with invasive carcinoma of the breast (pT1–3, pN0–1, M0) after breast conservation surgery or mastectomy were eligible. We randomly allocated patients to either 40 Gy in 15 fractions (over 3 weeks), 27 Gy in five fractions (over 1 week), or 26 Gy in five fractions (over 1 week) to the whole breast or chest wall. Allocation was not masked because of the nature of the intervention. The primary endpoint was ipsilateral breast tumour relapse; assuming a 2% 5-year incidence for 40 Gy, non-inferiority was predefined as ≤1·6% excess for five-fraction schedules (critical hazard ratio [HR] of 1·81). Normal tissue effects were assessed by clinicians, patients, and from photographs. This trial is registered at isrctn.com, ISRCTN19906132.FindingsBetween Nov 24, 2011, and June 19, 2014, we recruited and obtained consent from 4096 patients from 97 UK centres, of whom 1361 were assigned to the 40 Gy schedule, 1367 to the 27 Gy schedule, and 1368 to the 26 Gy schedule. At a median follow-up of 71·5 months (IQR 71·3 to 71·7), the primary endpoint event occurred in 79 patients (31 in the 40 Gy group, 27 in the 27 Gy group, and 21 in the 26 Gy group); HRs versus 40 Gy in 15 fractions were 0·86 (95% CI 0·51 to 1·44) for 27 Gy in five fractions and 0·67 (0·38 to 1·16) for 26 Gy in five fractions. 5-year incidence of ipsilateral breast tumour relapse after 40 Gy was 2·1% (1·4 to 3·1); estimated absolute differences versus 40 Gy in 15 fractions were −0·3% (−1·0 to 0·9) for 27 Gy in five fractions (probability of incorrectly accepting an inferior five-fraction schedule: p=0·0022 vs 40 Gy in 15 fractions) and −0·7% (−1·3 to 0·3) for 26 Gy in five fractions (p=0·00019 vs 40 Gy in 15 fractions). At 5 years, any moderate or marked clinician-assessed normal tissue effects in the breast or chest wall was reported for 98 of 986 (9·9%) 40 Gy patients, 155 (15·4%) of 1005 27 Gy patients, and 121 of 1020 (11·9%) 26 Gy patients. Across all clinician assessments from 1–5 years, odds ratios versus 40 Gy in 15 fractions were 1·55 (95% CI 1·32 to 1·83, p<0·0001) for 27 Gy in five fractions and 1·12 (0·94 to 1·34, p=0·20) for 26 Gy in five fractions. Patient and photographic assessments showed higher normal tissue effect risk for 27 Gy versus 40 Gy but not for 26 Gy versus 40 Gy.Interpretation26 Gy in five fractions over 1 week is non-inferior to the standard of 40 Gy in 15 fractions over 3 weeks for local tumour control, and is as safe in terms of normal tissue effects up to 5 years for patients prescribed adjuvant local radiotherapy after primary surgery for early-stage breast cancer.FundingNational Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme.

Common variation on 14q24.1, close to RAD51B, has been associated with breast cancer: rs999737 and rs2588809 with the risk of female breast cancer and rs1314913 with the risk of male breast cancer. The aim of this study was to investigate the role of RAD51B variants in breast cancer predisposition, particularly in the context of familial breast cancer in Finland. We sequenced the coding region of RAD51B in 168 Finnish breast cancer patients from the Helsinki region for identification of possible recurrent founder mutations. In addition, we studied the known rs999737, rs2588809, and rs1314913 SNPs and RAD51B haplotypes in 44,791 breast cancer cases and 43,583 controls from 40 studies participating in the Breast Cancer Association Consortium (BCAC) that were genotyped on a custom chip (iCOGS). We identified one putatively pathogenic missense mutation c.541C>T among the Finnish cancer patients and subsequently genotyped the mutation in additional breast cancer cases (n = 5259) and population controls (n = 3586) from Finland and Belarus. No significant association with breast cancer risk was seen in the meta-analysis of the Finnish datasets or in the large BCAC dataset. The association with previously identified risk variants rs999737, rs2588809, and rs1314913 was replicated among all breast cancer cases and also among familial cases in the BCAC dataset. The most significant association was observed for the haplotype carrying the risk-alleles of all the three SNPs both among all cases (odds ratio (OR): 1.15, 95% confidence interval (CI): 1.11-1.19, P = 8.88 x 10-16) and among familial cases (OR: 1.24, 95% CI: 1.16-1.32, P = 6.19 x 10-11), compared to the haplotype with the respective protective alleles. Our results suggest that loss-of-function mutations in RAD51B are rare, but common variation at the RAD51B region is significantly associated with familial breast cancer risk.

Genetic variations, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) in microRNAs (miRNA) or in the miRNA binding sites may affect the miRNA dependent gene expression regulation, which has been implicated in various cancers, including breast cancer, and may alter individual susceptibility to cancer. We investigated associations between miRNA related SNPs and breast cancer risk. First we evaluated 2,196 SNPs in a case-control study combining nine genome wide association studies (GWAS). Second, we further investigated 42 SNPs with suggestive evidence for association using 41,785 cases and 41,880 controls from 41 studies included in the Breast Cancer Association Consortium (BCAC). Combining the GWAS and BCAC data within a meta-analysis, we estimated main effects on breast cancer risk as well as risks for estrogen receptor (ER) and age defined subgroups. Five miRNA binding site SNPs associated significantly with breast cancer risk: rs1045494 (odds ratio (OR) 0.92; 95% confidence interval (CI): 0.88–0.96), rs1052532 (OR 0.97; 95% CI: 0.95–0.99), rs10719 (OR 0.97; 95% CI: 0.94–0.99), rs4687554 (OR 0.97; 95% CI: 0.95–0.99, and rs3134615 (OR 1.03; 95% CI: 1.01–1.05) located in the 3′ UTR of CASP8, HDDC3, DROSHA, MUSTN1, and MYCL1, respectively. DROSHA belongs to miRNA machinery genes and has a central role in initial miRNA processing. The remaining genes are involved in different molecular functions, including apoptosis and gene expression regulation. Further studies are warranted to elucidate whether the miRNA binding site SNPs are the causative variants for the observed risk effects.

Patterns of genomic evolution between primary and metastatic breast cancer have not been studied in large numbers, despite patients with metastatic breast cancer having dismal survival. We sequenced whole genomes or a panel of 365 genes on 299 samples from 170 patients with locally relapsed or metastatic breast cancer. Several lines of analysis indicate that clones seeding metastasis or relapse disseminate late from primary tumors, but continue to acquire mutations, mostly accessing the same mutational processes active in the primary tumor. Most distant metastases acquired driver mutations not seen in the primary tumor, drawing from a wider repertoire of cancer genes than early drivers. These include a number of clinically actionable alterations and mutations inactivating SWI-SNF and JAK2-STAT3 pathways.

Stig Bojesen, Georgia Chenevix-Trench, Alison Dunning and colleagues report common variants at the TERT-CLPTM1L locus associated with mean telomere length measured in whole blood. They also identify associations at this locus to breast or ovarian cancer susceptibility and report functional studies in breast and ovarian cancer tissue and cell lines. TERT-locus SNPs and leukocyte telomere measures are reportedly associated with risks of multiple cancers. Using the Illumina custom genotyping array iCOGs, we analyzed ∼480 SNPs at the TERT locus in breast (n = 103,991), ovarian (n = 39,774) and BRCA1 mutation carrier (n = 11,705) cancer cases and controls. Leukocyte telomere measurements were also available for 53,724 participants. Most associations cluster into three independent peaks. The minor allele at the peak 1 SNP rs2736108 associates with longer telomeres (P = 5.8 × 10−7), lower risks for estrogen receptor (ER)-negative (P = 1.0 × 10−8) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.1 × 10−5) breast cancers and altered promoter assay signal. The minor allele at the peak 2 SNP rs7705526 associates with longer telomeres (P = 2.3 × 10−14), higher risk of low-malignant-potential ovarian cancer (P = 1.3 × 10−15) and greater promoter activity. The minor alleles at the peak 3 SNPs rs10069690 and rs2242652 increase ER-negative (P = 1.2 × 10−12) and BRCA1 mutation carrier (P = 1.6 × 10−14) breast and invasive ovarian (P = 1.3 × 10−11) cancer risks but not via altered telomere length. The cancer risk alleles of rs2242652 and rs10069690, respectively, increase silencing and generate a truncated TERT splice variant.

BackgroundLocal cancer relapse risk after breast conservation surgery followed by radiotherapy has fallen sharply in many countries, and is influenced by patient age and clinicopathological factors. We hypothesise that partial-breast radiotherapy restricted to the vicinity of the original tumour in women at lower than average risk of local relapse will improve the balance of beneficial versus adverse effects compared with whole-breast radiotherapy.MethodsIMPORT LOW is a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial done in 30 radiotherapy centres in the UK. Women aged 50 years or older who had undergone breast-conserving surgery for unifocal invasive ductal adenocarcinoma of grade 1–3, with a tumour size of 3 cm or less (pT1–2), none to three positive axillary nodes (pN0–1), and minimum microscopic margins of non-cancerous tissue of 2 mm or more, were recruited. Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive 40 Gy whole-breast radiotherapy (control), 36 Gy whole-breast radiotherapy and 40 Gy to the partial breast (reduced-dose group), or 40 Gy to the partial breast only (partial-breast group) in 15 daily treatment fractions. Computer-generated random permuted blocks (mixed sizes of six and nine) were used to assign patients to groups, stratifying patients by radiotherapy treatment centre. Patients and clinicians were not masked to treatment allocation. Field-in-field intensity-modulated radiotherapy was delivered using standard tangential beams that were simply reduced in length for the partial-breast group. The primary endpoint was ipsilateral local relapse (80% power to exclude a 2·5% increase [non-inferiority margin] at 5 years for each experimental group; non-inferiority was shown if the upper limit of the two-sided 95% CI for the local relapse hazard ratio [HR] was less than 2·03), analysed by intention to treat. Safety analyses were done in all patients for whom data was available (ie, a modified intention-to-treat population). This study is registered in the ISRCTN registry, number ISRCTN12852634.FindingsBetween May 3, 2007, and Oct 5, 2010, 2018 women were recruited. Two women withdrew consent for use of their data in the analysis. 674 patients were analysed in the whole-breast radiotherapy (control) group, 673 in the reduced-dose group, and 669 in the partial-breast group. Median follow-up was 72·2 months (IQR 61·7–83·2), and 5-year estimates of local relapse cumulative incidence were 1·1% (95% CI 0·5–2·3) of patients in the control group, 0·2% (0·02–1·2) in the reduced-dose group, and 0·5% (0·2–1·4) in the partial-breast group. Estimated 5-year absolute differences in local relapse compared with the control group were −0·73% (−0·99 to 0·22) for the reduced-dose and −0·38% (−0·84 to 0·90) for the partial-breast groups. Non-inferiority can be claimed for both reduced-dose and partial-breast radiotherapy, and was confirmed by the test against the critical HR being more than 2·03 (p=0·003 for the reduced-dose group and p=0·016 for the partial-breast group, compared with the whole-breast radiotherapy group). Photographic, patient, and clinical assessments recorded similar adverse effects after reduced-dose or partial-breast radiotherapy, including two patient domains achieving statistically significantly lower adverse effects (change in breast appearance [p=0·007 for partial-breast] and breast harder or firmer [p=0·002 for reduced-dose and p<0·0001 for partial-breast]) compared with whole-breast radiotherapy.InterpretationWe showed non-inferiority of partial-breast and reduced-dose radiotherapy compared with the standard whole-breast radiotherapy in terms of local relapse in a cohort of patients with early breast cancer, and equivalent or fewer late normal-tissue adverse effects were seen. This simple radiotherapy technique is implementable in radiotherapy centres worldwide.FundingCancer Research UK.

Montserrat Garcia-Closas and colleagues report a meta-analysis of three genome-wide association studies for estrogen receptor (ER)-negative breast cancer, including 4,193 ER-negative breast cancer cases and 35,194 controls, with replication using the iCOGS custom genotyping array in 40 studies, including 6,514 cases and 41,455 controls. They identify four loci associated with ER-negative but not ER-positive breast cancer. Estrogen receptor (ER)-negative tumors represent 20–30% of all breast cancers, with a higher proportion occurring in younger women and women of African ancestry1. The etiology2 and clinical behavior3 of ER-negative tumors are different from those of tumors expressing ER (ER positive), including differences in genetic predisposition4. To identify susceptibility loci specific to ER-negative disease, we combined in a meta-analysis 3 genome-wide association studies of 4,193 ER-negative breast cancer cases and 35,194 controls with a series of 40 follow-up studies (6,514 cases and 41,455 controls), genotyped using a custom Illumina array, iCOGS, developed by the Collaborative Oncological Gene-environment Study (COGS). SNPs at four loci, 1q32.1 (MDM4, P = 2.1 × 10−12 and LGR6, P = 1.4 × 10−8), 2p24.1 (P = 4.6 × 10−8) and 16q12.2 (FTO, P = 4.0 × 10−8), were associated with ER-negative but not ER-positive breast cancer (P > 0.05). These findings provide further evidence for distinct etiological pathways associated with invasive ER-positive and ER-negative breast cancers.

A family history of prostate cancer (PrCa) is a strong risk factor for the disease, indicating that inherited factors are important in this disease. We previously estimated that about 2% of PrCa cases diagnosed ≤ 55 years harbour a BRCA2 mutation and PrCa among BRCA2 carriers has been shown to be more aggressive, with poorer survival.To further evaluate the role of BRCA2 in PrCa predisposition, we screened 1864 men with PrCa aged between 36 and 88 years. We analysed the BRCA2 gene using a novel high-throughput multiplex fluorescence heteroduplex detection system developed for the ABI3130xl genetic analyzer.We identified 19 protein-truncating mutations, 3 in-frame deletions and 69 missense variants of uncertain significance (UV) in our sample set. All the carriers of truncating mutations developed PrCa at ≤ 65 years, with a prevalence of BRCA2 mutation of 1.20% for cases in this age group.Based on the estimated frequency of BRCA2 mutations in the United Kingdom we estimate that germline mutations in the BRCA2 gene confer an ∼ 8.6-fold increased risk of PrCa by age 65, corresponding to an absolute risk of ∼ 15% by age 65. These results suggest that routine testing of early onset PrCa cases for germline BRCA2 mutations will further help to refine the prevalence and risk associated with BRCA2 mutations and may be useful for guiding management options.