Suicides have increased to over 48,000 deaths yearly in the United States. Major depressive disorder (MDD) is the most common diagnosis among suicides, and identifying those at the highest risk for suicide is a pressing challenge. The objective of this study is to identify changes in gene expression associated with suicide in brain and blood for the development of biomarkers for suicide. Blood and brain were available for 45 subjects (53 blood samples and 69 dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) samples in total). Samples were collected from MDD patients who died by suicide (MDD-S), MDDs who died by other means (MDD-NS) and non-psychiatric controls. We analyzed gene expression using RNA and the NanoString platform. In blood, we identified 14 genes which significantly differentiated MDD-S versus MDD-NS. The top six genes differentially expressed in blood were: PER3, MTPAP, SLC25A26, CD19, SOX9, and GAR1. Additionally, four genes showed significant changes in brain and blood between MDD-S and MDD-NS; SOX9 was decreased and PER3 was increased in MDD-S in both tissues, while CD19 and TERF1 were increased in blood but decreased in DLPFC. To our knowledge, this is the first study to analyze matched blood and brain samples in a well-defined population of MDDs demonstrating significant differences in gene expression associated with completed suicide. Our results strongly suggest that blood gene expression is highly informative to understand molecular changes in suicide. Developing a suicide biomarker signature in blood could help health care professionals to identify subjects at high risk for suicide.

Summary Cell type-specific transcriptional differences between brain tissues from donors with Alzheimer’s disease (AD) and unaffected controls have been well-documented, but few studies have rigorously interrogated the regulatory mechanisms responsible for these alterations. We performed single nucleus multiomics (snRNA-seq+snATAC-seq) on 105,332 nuclei isolated from cortical tissues from 7 AD and 8 unaffected donors to identify candidate cis -regulatory elements (CREs) involved in AD-associated transcriptional changes. We detected 319,861 significant correlations, or links, between gene expression and cell type-specific transposase accessible regions enriched for active CREs. Among these, 40,831 were unique to AD tissues. Validation experiments confirmed the activity of many regions, including several candidate regulators of APP expression. We identified ZEB1 and MAFB as candidate transcription factors playing important roles in AD-specific gene regulation in neurons and microglia, respectively. Microglial links were globally enriched for heritability of AD risk and previously identified active regulatory regions.

Abstract Transcription factors (TFs) orchestrate gene expression programs crucial for cell physiology, but our knowledge of their function in the brain is limited. Using bulk tissues and sorted nuclei from multiple human post-mortem brain regions, we generated a multi-omic resource (1121 total experiments) that includes binding maps for more than 100 TFs. We demonstrate improved measurements of TF activity, including motif recognition and gene expression modeling, upon identification and removal of regions of high TF occupancy. Further, we find that predictive TF binding models demonstrate a bias for these high occupancy sites. Neuronal TFs SATB2 and TBR1 bind unique regions depleted for such sites and promote neuronal gene expression. Several TFs, including TBR1 and PKNOX1, are enriched for risk variants associated with neuropsychiatric disorders, predominantly in neurons. These data are a powerful resource for future studies seeking to understand the role of TFs in epigenetic regulation in the human brain.

ABSTRACT Substance Use Disorder (SUD) is a major public health concern affecting an estimated 22.5 million individuals in the United States. The primary aim of this study was to characterize psychological pain in a cohort of patients participating in outpatient substance abuse treatment. A secondary aim was to determine the relationships between pre-treatment assessments of psychological pain, depression, anxiety and hopelessness with treatment retention time and completion rates. Data was analyzed from 289 patients enrolled in an outpatient community drug treatment clinic that provides mental healthcare to the underserved. A previously determined threshold score on the Mee-Bunney Psychological Pain Assessment Scale (MBP) was utilized to group patients into high and low-moderate scoring subgroups. The higher pain group reported increased levels of anxiety, hopelessness and depression compared to those in the low-moderate pain group. Additionally, patients scoring in the higher psychological pain group exhibited reduced retention times in treatment and more than two-fold increased odds of dropout relative to patients with lower pre-treatment levels of psychological pain. Among all assessments, the correlation between psychological pain and treatment retention time was strongest. To our knowledge, this is the first study to demonstrate that psychological pain is an important construct that correlates with relevant clinical outcomes in substance abuse treatment. Further, pre-treatment screening for psychological pain may be of benefit in identifying higher-risk patients in need of targeted additional clinical resources to improve treatment retention and completion rates.

Background: Psychiatric disorders are multigenic diseases with complex etiology contributing significantly to human morbidity and mortality. Although clinically distinct, several disorders share many symptoms suggesting common underlying molecular changes exist that may implicate important regulators of pathogenesis and new therapeutic targets. Results: We compared molecular signatures across brain regions and disorders in the transcriptomes of postmortem human brain samples. We performed RNA sequencing on tissue from the anterior cingulate cortex, dorsolateral prefrontal cortex, and nucleus accumbens from three groups of 24 patients each diagnosed with schizophrenia, bipolar disorder, or major depressive disorder, and from 24 control subjects, and validated the results in an independent cohort. The most significant disease differences were in the anterior cingulate cortex of schizophrenia samples compared to controls. Transcriptional changes were assessed in an independent cohort, revealing the transcription factor EGR1 as significantly down regulated in both cohorts and as a potential regulator of broader transcription changes observed in schizophrenia patients. Additionally, broad down regulation of genes specific to neurons and concordant up regulation of genes specific to astrocytes was observed in SZ and BPD patients relative to controls. We also assessed the biochemical consequences of gene expression changes with untargeted metabolomic profiling and identified disruption of GABA levels in schizophrenia patients. Conclusions: We provide a comprehensive post-mortem transcriptome profile of three psychiatric disorders across three brain regions. We highlight a high-confidence set of independently validated genes differentially expressed between schizophrenia and control patients in the anterior cingulate cortex and integrate transcriptional changes with untargeted metabolite profiling.

Schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BP) patients share overlapping and distinct neurocognitive deficits. Neuroimaging of these patients and postmortem gene expression analyses suggest that compromised cingulate gyrus GABA-ergic interneurons may contribute to cognitive impairments in SZ and BP. Therefore, we investigated potential gene expression signatures for SZ and BP using interneuron cell-type specific markers including glutamic acid decarboxylase (GAD67), parvalbumin (PV), somatostatin (SST), and vasoactive intestinal peptide (VIP) within cingulate Brodmann areas (BA). We report reduced GAD67 mRNA in anterior midcingulate cortex (aMCC) of SZ and BP subjects with BA24c being most dysregulated across disorders, demonstrating reduced PV (SZ), SST (BP), and VIP mRNA (SZ and BP). Dorsal posterior cingulate (dPCC) displayed decreased SST (BP) whereas retrosplenial cortex (RSC) showed reduced PV (SZ and BP) and SST mRNA (BP). Our results show shared and unique transcription signatures of two disorders in specific cingulate gyrus regions and cell types. SZ and BP show a similar profile of aMCC gene expression reductions suggesting subregional dysregulation within areas associated with error/action monitoring and the saliency network. In dPCC/RSC, transcriptional changes are associated with disease-specific gene/subregion signatures, possibly underlying differential effects on allocation of attentional resources and visuospatial memory processing unique to each disorder.

Transcription Factors (TFs) influence gene expression by facilitating or disrupting the formation of transcription initiation machinery at particular genomic loci. Because genomic localization of TFs is in part driven by TF recognition of DNA sequence, variation in TF binding sites can disrupt TF-DNA associations and affect gene regulation. To identify variants that impact TF binding in human brain tissues, we quantified allele bias for 93 TFs analyzed with ChIP-seq experiments of multiple structural brain regions from two donors. Using graph genomes constructed from phased genomic sequence data, we compared ChIP-seq signal between alleles at heterozygous variants within each tissue sample from each donor. Comparison of results from different brain regions within donors and the same regions between donors provided measures of allele bias reproducibility. We identified thousands of DNA variants that show reproducible bias in ChIP-seq for at least one TF. We found that alleles that are rarer in the general population were more likely than common alleles to exhibit large biases, and more frequently led to reduced TF binding. Combining ChIP-seq with RNA-seq, we identified TF-allele interaction biases with RNA bias in a phased allele linked to 6,709 eQTL variants identified in GTEx data, 3,309 of which were found in neural contexts. Our results provide insights into the effects of both common and rare variation on gene regulation in the brain. These findings can facilitate mechanistic understanding of cis-regulatory variation associated with biological traits, including disease.