Abstract Calorie restriction (CR) can improve the metabolic balance of adults and elevate the relative abundance of probiotic bacteria in the gut while promoting longevity. However, the interaction between remodeled intestinal flora and metabolic improvement, as well as the mechanism for probiotic bacterial increase, are still unclear. In this study, using a metabolomics platform, we demonstrate for the first time, that CR leads to increased levels of malate and its related metabolites in biological samples. Next, we investigated the effects of CR on the gut microbial genome and the expression of mRNA related to energy metabolism which revealed a partially elevated TCA cycle and a subsequently promoted glyoxylate cycle, from which large amounts of malate can be produced to further impact malate related pathways in the host liver. Through the identification of key “hungry” metabolites produced by the gut microbiota that function in the promotion of autophagy in the host, further insight has been gained about a functional metabolic network important for both host-microbial symbiosis and maintenance of host health.

ABSTRACT Bipolar disorder (BD) is a multifactorial psychiatric illness affecting about 1% of the world population. The first line treatment, lithium (Li), is effective in only a subset of patients and its mechanism of action remains largely elusive. In the present study, we used iPSC-derived neurons from BD patients responsive (LR) or not (LNR) to lithium and combined electrophysiology, calcium imaging, biochemistry, transcriptomics, and phosphoproteomics to report mechanistic insights into neuronal hyperactivity in BD, and Li’s mode of action. We show a selective rescue of neuronal hyperactivity by Li in BD LR neurons through changes in Na + currents. The whole transcriptome sequencing revealed altered gene expression in BD neurons in pathways related to glutamatergic transmission, and Li selectively altered those involved in cell signaling and ion transport/channel activity. We found the therapeutic effect of Li in BD LR patients was associated with Akt signaling and confirmed that an Akt activator mimics Li effect in BD LR neurons. Further, we showed that AMP-activated protein kinase (AMPK) reduces neural network activity and sodium currents in BD LNR patients. These findings suggest the potential for novel treatment strategies in BD, such as Akt activators in BD LR cases, and the use of AMPK activators for BD LNR patients.

Abstract The gene A-kinase anchoring protein 11 ( AKAP11 ) recently emerged as a shared risk factor between bipolar disorder and schizophrenia, driven by large-effect loss-of-function (LoF) variants. Recent research has uncovered the neurophysiological characteristics and synapse proteomics profile of Akap11 -mutant mouse models. Considering the role of AKAP11 in binding cAMP-dependent protein kinase A (PKA) and mediating phosphorylation of numerous substrates, such as transcription factors and epigenetic regulators, and given that chromatin alterations have been implicated in the brains of patients with bipolar disorder and schizophrenia, it is crucial to uncover the transcriptomic and chromatin dysregulations following the heterozygous knockout of AKAP11 , particularly in human neurons. In this study, we use genome-wide approaches to investigate such aberrations in human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons. We show the impact of heterozygous AKAP11 LoF mutations on the gene expression landscape and profile the methylomic and acetylomic modifications. Altogether we highlight the involvement of aberrant activity of intergenic and intronic enhancers, which are enriched in PBX homeobox 2 (PBX2) and Nuclear Factor-1 (NF1) known binding motifs, respectively, in transcription dysregulations of genes functioning as DNA-binding transcription factors, actin and cytoskeleton regulators, and cytokine receptors, as well as genes involved in G-protein-coupled receptors (GPCRs) binding and signaling. A better understanding of the dysregulations resulting from haploinsufficiency in AKAP11 improves our knowledge of the biological roots and pathophysiology of BD and SCZ, paving the way for better therapeutic approaches.