ABSTRACT The iris of the eye shows striking color variation across vertebrate species, and may play important roles in crypsis and communication. The domestic pigeon ( Columba livia) has three common iris colors, orange, pearl (white), and bull (dark brown), segregating in a single species, thereby providing a unique opportunity to identify the genetic basis of iris coloration. We used comparative genomics and genetic mapping in laboratory crosses to identify two candidate genes that control variation in iris color in domestic pigeons. We identified a nonsense mutation in the solute carrier SLC2A11B that is shared among all pigeons with pearl eye color, and a locus associated with bull eye color that includes EDNRB2 , a gene involved in neural crest migration and pigment development. However, bull eye is likely controlled by a heterogeneous collection of alleles across pigeon breeds. We also found that the EDNRB2 region is associated with regionalized plumage depigmentation (piebalding). Our results establish a genetic link between iris and plumage color, two traits that were long known by pigeon breeders to co-occur, and demonstrate the importance of gene duplicates in establishing possibilities and constraints in the evolution of color and color pattern among vertebrates.

Gene-based tests to study the combined effect of rare variants towards a particular phenotype have been widely developed for case-control studies, but their evolution and adaptation for family-based studies, especially for complex incomplete families, has been slower. In this study, we have performed a practical examination of all the latest gene-based methods available for family-based study designs using both simulated and real datasets. We have examined the performance of several collapsing, variance-component and transmission disequilibrium tests across eight different software and twenty-two models utilizing a cohort of 285 families (N=1,235) with late-onset Alzheimer disease (LOAD). After a thorough examination of each of these tests, we propose a methodological approach to identify, with high confidence, genes associated with the studied phenotype with high confidence and we provide recommendations to select the best software and model for family-based gene-based analyses. Additionally, in our dataset, we identified PTK2B, a GWAS candidate gene for sporadic AD, along with six novel genes (CHRD, CLCN2, HDLBP, CPAMD8, NLRP9, MAS1L) as candidates genes for familial LOAD.

Abstract INTRODUCTION We aimed to unravel the underlying pathophysiology of the neurodegeneration (N) markers neurogranin (Ng), neurofilament light (NfL), and hippocampal volume (HCV), in Alzheimer's disease (AD) using cerebrospinal fluid (CSF) proteomics. METHODS Individuals without dementia were classified as A+ (CSF amyloid beta [Aβ]42), T+ (CSF phosphorylated tau181), and N+ or N− based on Ng, NfL, or HCV separately. CSF proteomics were generated and compared between groups using analysis of covariance. RESULTS Only a few individuals were A+T+Ng−. A+T+Ng+ and A+T+NfL+ showed different proteomic profiles compared to A+T+Ng− and A+T+NfL−, respectively. Both Ng+ and NfL+ were associated with neuroplasticity, though in opposite directions. Compared to A+T+HCV−, A+T+HCV+ showed few proteomic changes, associated with oxidative stress. DISCUSSION Different N markers are associated with distinct neurodegenerative processes and should not be equated. N markers may differentially complement disease staging beyond amyloid and tau. Our findings suggest that Ng may not be an optimal N marker, given its low incongruency with tau pathophysiology. Highlights In Alzheimer's disease, neurogranin (Ng)+, neurofilament light (NfL)+, and hippocampal volume (HCV)+ showed differential protein expression in cerebrospinal fluid. Ng+ and NfL+ were associated with neuroplasticity, although in opposite directions. HCV+ showed few proteomic changes, related to oxidative stress. Neurodegeneration (N) markers may differentially refine disease staging beyond amyloid and tau. Ng might not be an optimal N marker, as it relates more closely to tau.

Variation in pigment patterns within and among vertebrate species reflects underlying changes in cell migration and function that can impact health, reproductive success, and survival. The domestic pigeon (Columba livia) is an exceptional model for understanding the genetic changes that give rise to diverse pigment patterns, as selective breeding has given rise to hundreds of breeds with extensive variation in plumage color and pattern. Here, we map the genetic architecture of a suite of pigmentation phenotypes known as piebalding. Piebalding is characterized by patches of pigmented and non-pigmented feathers, and these plumage patterns are often breed-specific and stable across generations. Using a combination of quantitative trait locus mapping in F2 laboratory crosses and genome-wide association analysis, we identify a locus associated with piebalding across many pigeon breeds. This shared locus harbors a candidate gene, EDNRB2, that is a known regulator of pigment cell migration, proliferation, and survival. We discover multiple distinct haplotypes at the EDNRB2 locus in piebald pigeons, which include a mix of protein-coding, noncoding, and structural variants that are associated with depigmentation in specific plumage regions. These results identify a role for EDNRB2 in pigment patterning in the domestic pigeon, and highlight how repeated selection at a single locus can generate a diverse array of stable and heritable pigment patterns.

Abstract Sex and age are major risk factors for chronic diseases. Recent studies examining age-related molecular changes in plasma provided insights into age-related disease biology. Cerebrospinal fluid (CSF) proteomics can provide additional insights into brain aging and neurodegeneration. By comprehensively examining 7,006 aptamers targeting 6,139 proteins in CSF obtained from 660 healthy individuals aged from 43 to 91 years old, we subsequently identified significant sex and aging effects on 5,097 aptamers in CSF. Many of these effects on CSF proteins had different magnitude or even opposite direction as those on plasma proteins, indicating distinctive CSF-specific signatures. Network analysis of these CSF proteins revealed not only modules associated with healthy aging but also modules showing sex differences. Through subsequent analyses, several modules were highlighted for their proteins implicated in specific diseases. Module 2 and 6 were enriched for many aging diseases including those in the circulatory systems, immune mechanisms, and neurodegeneration. Together, our findings fill a gap of current aging research and provide mechanistic understanding of proteomic changes in CSF during a healthy lifespan and insights for brain aging and diseases.

Polygenic risk scores (PRS) are linear combinations of genetic markers weighted by effect size that are commonly used to predict disease risk. For complex heritable diseases such as late-onset Alzheimer's disease (LOAD), PRS models fail to capture much of the heritability. Additionally, PRS models are highly dependent on the population structure of the data on which effect sizes are assessed and have poor generalizability to new data.