Keeping stem cells in tip top condition Stem cells are important in the maintenance and growth of tissues. For the health of the organism as a whole, it is important that only healthy stem cells be used. Mohrin et al. elucidated a regulatory branch of the mitochondrial unfolded protein response that is coupled to cellular energy metabolism and proliferation in stem cells (see the Perspective by Ocampo and Belmonte). Mitochondrial protein folding stress triggered a metabolic checkpoint that regulates the cell cycle. Deregulation of this pathway interfered with stem cell quiescence and compromised regenerative function. Science , this issue p. 1374 ; see also p. 1319

Nonalcoholic fatty liver disease is the most common chronic liver disorder in developed countries. Its pathogenesis is poorly understood, and therapeutic options are limited. Here, we show that SIRT7, an NAD+-dependent H3K18Ac deacetylase, functions at chromatin to suppress ER stress and prevent the development of fatty liver disease. SIRT7 is induced upon ER stress and is stabilized at the promoters of ribosomal proteins through its interaction with the transcription factor Myc to silence gene expression and to relieve ER stress. SIRT7-deficient mice develop chronic hepatosteatosis resembling human fatty liver disease. Myc inactivation or pharmacological suppression of ER stress alleviates fatty liver caused by SIRT7 deficiency. Importantly, SIRT7 suppresses ER stress and reverts the fatty liver disease in diet-induced obese mice. Our study identifies SIRT7 as a cofactor of Myc for transcriptional repression and delineates a druggable regulatory branch of the ER stress response that prevents and reverts fatty liver disease.

Abstract To gain insight into how ERG translocations cause prostate cancer, we performed single cell transcriptional profiling of an autochthonous mouse model at an early stage of disease initiation. Despite broad expression of ERG in prostate epithelial cells, we observed enhanced proliferation primarily in an intermediate subpopulation with a basal identity based on transcriptomics but with luminal morphology and cytokeratin expression. Through a series of lineage tracing and primary prostate epithelial transplantation experiments, we find that tumor initiating activity resides in a subpopulation of basal cells that also express luminal genes such as Tmprss2 and Nkx3 . 1 , but not in the larger population of classical luminal cells. Upon ERG activation, these basal-luminal hybrid cells expand into a highly proliferative population of intermediate basal-luminal identity then transition to fully differentiated luminal cells that reflect the lineage of ERG-positive cancers. These findings help resolve a preexisting debate about the cell of origin of ERG-driven prostate cancer and narrow the focus for future mechanistic studies to a basal-luminal subpopulation of tumor initiating cells.

The identification of cell-type-specific 3D chromatin interactions between regulatory elements can help to decipher gene regulation and to interpret the function of disease-associated non-coding variants. However, current chromosome conformation capture (3C) technologies are unable to resolve interactions at this resolution when only small numbers of cells are available as input. We therefore present ChromaFold, a deep learning model that predicts 3D contact maps and regulatory interactions from single-cell ATAC sequencing (scATAC-seq) data alone. ChromaFold uses pseudobulk chromatin accessibility, co-accessibility profiles across metacells, and predicted CTCF motif tracks as input features and employs a lightweight architecture to enable training on standard GPUs. Once trained on paired scATAC-seq and Hi-C data in human cell lines and tissues, ChromaFold can accurately predict both the 3D contact map and peak-level interactions across diverse human and mouse test cell types. In benchmarking against a recent deep learning method that uses bulk ATAC-seq, DNA sequence, and CTCF ChIP-seq to make cell-type-specific predictions, ChromaFold yields superior prediction performance when including CTCF ChIP-seq data as an input and comparable performance without. Finally, fine-tuning ChromaFold on paired scATAC-seq and Hi-C in a complex tissue enables deconvolution of chromatin interactions across cell subpopulations. ChromaFold thus achieves state-of-the-art prediction of 3D contact maps and regulatory interactions using scATAC-seq alone as input data, enabling accurate inference of cell-type-specific interactions in settings where 3C-based assays are infeasible.