In type 1 diabetes, T cell-mediated death of pancreatic β cells produces insulin deficiency. However, what attracts or restricts broadly autoreactive lymphocyte pools to the pancreas remains unclear. We report that TRPV1+ pancreatic sensory neurons control islet inflammation and insulin resistance. Eliminating these neurons in diabetes-prone NOD mice prevents insulitis and diabetes, despite systemic persistence of pathogenic T cell pools. Insulin resistance and β cell stress of prediabetic NOD mice are prevented when TRPV1+ neurons are eliminated. TRPV1NOD, localized to the Idd4.1 diabetes-risk locus, is a hypofunctional mutant, mediating depressed neurogenic inflammation. Delivering the neuropeptide substance P by intra-arterial injection into the NOD pancreas reverses abnormal insulin resistance, insulitis, and diabetes for weeks. Concordantly, insulin sensitivity is enhanced in trpv1−/− mice, whereas insulitis/diabetes-resistant NODxB6Idd4-congenic mice, carrying wild-type TRPV1, show restored TRPV1 function and insulin sensitivity. Our data uncover a fundamental role for insulin-responsive TRPV1+ sensory neurons in β cell function and diabetes pathoetiology.

SUMMARY Cancer immunotherapy using antigen-specific CD8 + T cells depends on long-lasting anti-tumor function of the in vitro expanded T cells. T cell function is intricately linked to the activity of many metabolic pathways directly impacting the ability of CD8 + T cells to kill tumor cells. Metabolic conditioning in vitro better prepares CD8 + T cells for in vivo survival, tumor infiltration and tumor clearance. The mechanism underlying in vitro metabolic conditioning-induced augmented in vivo T cell function remains poorly understood. Here we show that metabolic conditioning of CD8 + effector T cells induces an oxidized cellular redox balance at least in part mediated by increased mitochondrial reactive oxygen species (ROS). This redox shift contributes to enhanced in vivo persistence and tumor clearance. In human tumour-infiltrating T cells, altering the redox balance ex-vivo reinvigorated pro-inflammatory cytokine production. Therefore, we believe that redox alterations present a targetable pathway to increase T cell-based anti-tumor immunotherapy efficacy.

A dysregulated adaptive immune system is a key feature of aging, and is associated with age-related chronic diseases and mortality. Most notably, aging is linked to a loss in the diversity of the T cell repertoire and expansion of activated inflammatory age-related T cell subsets, though the main drivers of these processes are largely unknown. Here, we find that T cell aging is directly influenced by B cells. Using multiple models of B cell manipulation and single-cell omics, we find B cells to be a major cell type that is largely responsible for the age-related reduction of naive T cells, their associated differentiation towards pathogenic immunosenescent T cell subsets, and for the clonal restriction of their T cell receptor (TCR). Accordingly, we find that these pathogenic shifts can be therapeutically targeted via CD20 monoclonal antibody treatment. Mechanistically, we uncover a new role for insulin receptor signaling in influencing age-related B cell pathogenicity that in turn induces T cell dysfunction and a decline in healthspan parameters. These results establish B cells as a pivotal force contributing to age-associated adaptive immune dysfunction and healthspan outcomes, and suggest new modalities to manage aging and related multi-morbidity.

Obesity and insulin resistance (IR) are global health challenges linked to metabolic diseases, such as type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). High-caloric intake, which is associated to NAFLD, induces adipocyte hypertrophy and inflammation, triggering dendritic cell (DC) activation and systemic inflammation. DC exacerbate inflammation by promoting pro-inflammatory responses, aggravating IR and NAFLD progression. NAFLD is characterized by liver fibrosis, which alters tissue stiffness that can trigger mechanosensing pathways such as the Hippo pathway in immune cell types. In this work we explored the roles of key mediators of the Hippo pathway, YAP and TAZ, in DCs within the context of liver fibrosis, obesity and IR, using a model of NAFLD induced by feeding a high fat high sucrose diet. Our findings indicate that specific deletion of YAP and/or TAZ in DCs had minimal impact on IR development and metabolic tissue inflammation. We conclude that YAP and TAZ have limited and possibly redundant roles in the immune pathophysiology of NAFLD and IR.

Environmental risk factors possess the potential to modulate the pathogenesis of type I diabetes (T1D). Foremost among these factors are early life influences impacting the gastrointestinal (GI) tract. During infancy, both the microbiota and immune system are influenced by maternal factors contributing to key events in the neonatal GI tract. Despite the well-known importance of maternal factors on infant immune development, whether maternal immune dysregulation and dysbiosis can perpetuate the same in offspring remains largely unknown. To explore how these maternal factors impact offspring disease development, we used IgA-deficiency induced maternal dysbiosis in Non-Obese Diabetic (NOD) dams to study T1D development in their progeny. We found that maternal dysbiosis led to changes in IgA-sufficient offspring immune development resulting in heightened GI immune activity. Maternal dysbiosis also contributed to altered microbiome establishment in progeny, such that pups exhibited reduced colonic abundance of Akkermansia muciniphila and Clostridoides difficile. In adulthood, these mice exhibited a lowered incidence of T1D. This protection was replicated by fostering high incidence offspring to dysbiotic dams, prompting us to propose that altered breast milk composition in dysbiotic dams can influence immune development and microbiome establishment in offspring, contributing to T1D resistance.