In these new reports, three different research groups independently find that various T cell populations are crucial mediators of obesity-induced metabolic dysfunction. They also show that pharmacological approaches that target these T cells are beneficial, thus opening the door to possible new therapeutic approaches to treating obesity-related diseases such as diabetes ( pages 846–847 , 914–920 and 930–939 ). Obesity and its associated metabolic syndromes represent a growing global challenge, yet mechanistic understanding of this pathology and current therapeutics are unsatisfactory. We discovered that CD4+ T lymphocytes, resident in visceral adipose tissue (VAT), control insulin resistance in mice with diet-induced obesity (DIO). Analyses of human tissue suggest that a similar process may also occur in humans. DIO VAT-associated T cells show severely biased T cell receptor Vα repertoires, suggesting antigen-specific expansion. CD4+ T lymphocyte control of glucose homeostasis is compromised in DIO progression, when VAT accumulates pathogenic interferon-γ (IFN-γ)-secreting T helper type 1 (TH1) cells, overwhelming static numbers of TH2 (CD4+GATA-binding protein-3 (GATA-3)+) and regulatory forkhead box P3 (Foxp3)+ T cells. CD4+ (but not CD8+) T cell transfer into lymphocyte-free Rag1-null DIO mice reversed weight gain and insulin resistance, predominantly through TH2 cells. In obese WT and ob/ob (leptin-deficient) mice, brief treatment with CD3-specific antibody or its F(ab′)2 fragment, reduces the predominance of TH1 cells over Foxp3+ cells, reversing insulin resistance for months, despite continuation of a high-fat diet. Our data suggest that the progression of obesity-associated metabolic abnormalities is under the pathophysiological control of CD4+ T cells. The eventual failure of this control, with expanding adiposity and pathogenic VAT T cells, can successfully be reversed by immunotherapy.

Edgar Engleman and his colleagues show that B cell production of pathogenic IgG antibodies is involved in obesity-induced insulin resistance. They also show that B cell depletion in obese mice ameliorates metabolic disease, and that obese, insulin-resistant humans have a unique profile of IgG autoantibodies. These results suggest a possible new therapeutic target to treat insulin resistance. Chronic inflammation characterized by T cell and macrophage infiltration of visceral adipose tissue (VAT) is a hallmark of obesity-associated insulin resistance and glucose intolerance. Here we show a fundamental pathogenic role for B cells in the development of these metabolic abnormalities. B cells accumulate in VAT in diet-induced obese (DIO) mice, and DIO mice lacking B cells are protected from disease despite weight gain. B cell effects on glucose metabolism are mechanistically linked to the activation of proinflammatory macrophages and T cells and to the production of pathogenic IgG antibodies. Treatment with a B cell–depleting CD20 antibody attenuates disease, whereas transfer of IgG from DIO mice rapidly induces insulin resistance and glucose intolerance. Moreover, insulin resistance in obese humans is associated with a unique profile of IgG autoantibodies. These results establish the importance of B cells and adaptive immunity in insulin resistance and suggest new diagnostic and therapeutic modalities for managing the disease.

Abstract Obesity is associated with numerous inflammatory conditions including atherosclerosis, autoimmune disease and cancer. Although the precise mechanisms are unknown, obesity‐associated rises in TNF‐α, IL‐6 and TGF‐β are believed to contribute. Here we demonstrate that obesity selectively promotes an expansion of the Th17 T‐cell sublineage, a subset with prominent pro‐inflammatory roles. T‐cells from diet‐induced obese mice expand Th17 cell pools and produce progressively more IL‐17 than lean littermates in an IL‐6‐dependent process. The increased Th17 bias was associated with more pronounced autoimmune disease as confirmed in two disease models, EAE and trinitrobenzene sulfonic acid colitis. In both, diet‐induced obese mice developed more severe early disease and histopathology with increased IL‐17 + T‐cell pools in target tissues. The well‐described association of obesity with inflammatory and autoimmune disease is mechanistically linked to a Th17 bias.

The biological mechanisms linking obesity to insulin resistance have not been fully elucidated. We have shown that insulin resistance or glucose intolerance in diet-induced obese mice is related to a shift in the ratio of pro- and anti-inflammatory T cells in adipose tissue. We sought to test the hypothesis that the balance of T-cell phenotypes would be similarly related to insulin resistance in human obesity.Healthy overweight or obese human subjects underwent adipose-tissue biopsies and quantification of insulin-mediated glucose disposal by the modified insulin suppression test. T-cell subsets were quantified by flow cytometry in visceral (VAT) and subcutaneous adipose tissue (SAT). Results showed that CD4 and CD8 T cells infiltrate both depots, with proinflammatory T-helper (Th)-1, Th17, and CD8 T cells, significantly more frequent in VAT as compared with SAT. T-cell profiles in SAT and VAT correlated significantly with one another and with peripheral blood. Th1 frequency in SAT and VAT correlated directly, whereas Th2 frequency in VAT correlated inversely, with plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations. Th2 in both depots and peripheral blood was inversely associated with systemic insulin resistance. Furthermore, Th1 in SAT correlated with plasma interleukin-6. Relative expression of associated cytokines, measured by real-time polymerase chain reaction, reflected flow cytometry results. Most notably, adipose tissue expression of anti-inflammatory interleukin-10 was inversely associated with insulin resistance.CD4 and CD8 T cells populate human adipose tissue and the relative frequency of Th1 and Th2 are highly associated with systemic inflammation and insulin resistance. These findings point to the adaptive immune system as a potential mediator between obesity and insulin resistance or inflammation. Identification of antigenic stimuli in adipose tissue may yield novel targets for treatment of obesity-associated metabolic disease.

Spaceflight induces an immune response in astronauts. To better characterize this effect, we generated single-cell, multi-ome, cell-free RNA (cfRNA), biochemical, and hematology data for the SpaceX Inspiration4 (I4) mission crew. We found that 18 cytokines/chemokines related to inflammation, aging, and muscle homeostasis changed after spaceflight. In I4 single-cell multi-omics data, we identified a "spaceflight signature" of gene expression characterized by enrichment in oxidative phosphorylation, UV response, immune function, and TCF21 pathways. We confirmed the presence of this signature in independent datasets, including the NASA Twins Study, the I4 skin spatial transcriptomics, and 817 NASA GeneLab mouse transcriptomes. Finally, we observed that (1) T cells showed an up-regulation of FOXP3, (2) MHC class I genes exhibited long-term suppression, and (3) infection-related immune pathways were associated with microbiome shifts. In summary, this study reveals conserved and distinct immune disruptions occurring and details a roadmap for potential countermeasures to preserve astronaut health.

Abstract Microgravity is associated with immunological dysfunction, though the mechanisms are poorly understood. Here, using single-cell analysis of human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) exposed to short term (25 hours) simulated microgravity, we characterize altered genes and pathways at basal and stimulated states with a Toll-like Receptor-7/8 agonist. We validate single-cell analysis by RNA sequencing and super-resolution microscopy, and against data from the Inspiration-4 (I4) mission, JAXA (Cell-Free Epigenome) mission, Twins study, and spleens from mice on the International Space Station. Overall, microgravity alters specific pathways for optimal immunity, including the cytoskeleton, interferon signaling, pyroptosis, temperature-shock, innate inflammation (e.g., Coronavirus pathogenesis pathway and IL-6 signaling), nuclear receptors, and sirtuin signaling. Microgravity directs monocyte inflammatory parameters, and impairs T cell and NK cell functionality. Using machine learning, we identify numerous compounds linking microgravity to immune cell transcription, and demonstrate that the flavonol, quercetin, can reverse most abnormal pathways. These results define immune cell alterations in microgravity, and provide opportunities for countermeasures to maintain normal immunity in space.