Praziquantel (PZQ) is an essential medicine for treating parasitic flatworm infections such as schistosomiasis, which afflicts over 250 million people. However, PZQ is not universally effective, lacking activity against the liver fluke Fasciola . The reason for this insensitivity is unclear, as the mechanism of PZQ action is unknown. Here, we show PZQ activates a transient receptor potential melastatin ion channel (TRPM PZQ ) in schistosomes by engaging a hydrophobic ligand binding pocket within the voltage-sensor like domain to cause Ca 2+ entry and worm paralysis. PZQ activates TRPM PZQ homologues in other PZQ-sensitive flukes, but not Fasciola . However, a single amino acid change in the Fasciola TRPM PZQ binding pocket, to mimic schistosome TRPM PZQ , confers PZQ sensitivity. After decades of clinical use, the basis of PZQ action at a druggable TRP channel is resolved.

Praziquantel (PZQ), an anthelmintic drug discovered in the 1970s, is still used to treat schistosomiasis and various other infections caused by parasitic flatworms. PZQ causes a triad of phenotypic effects on schistosome worms – rapid depolarization, muscle contraction, and damage throughout the worm tegument. The molecular target mediating these effects has been intimated as a Ca 2+ -permeable ion channel, but native currents evoked by PZQ have not been reported in any schistosome cell type. The properties of the endogenous PZQ activated conductance therefore remain unknown. Here, invasive electrophysiology was used to probe for responses to PZQ from different locales in a living schistosome worm. No direct response was seen in tegument-derived vesicles, or from the sub-tegumental muscle layer despite the presence of voltage-operated currents. However, PZQ rapidly triggered a sustained, non-selective cation current in recordings from neuronal tissue, targeting both the anterior ganglion and the main longitudinal nerve cord. The biophysical signature of this PZQ-evoked current resolved at single channel resolution matched that of a transient receptor potential ion channel named TRPM PZQ , recently proposed as the molecular target of PZQ. The endogenous PZQ-evoked current was also inhibited by a validated TRPM PZQ antagonist. PZQ therefore is a neuroactive anthelmintic, effecting a robust, depolarization through ion channels with the characteristics of TRPM PZQ . Key Findings / Scope Statement Responses to the anthelmintic drug, praziquantel (PZQ), were examined using invasive electrophysiology in a living schistosome worm. PZQ evoked a cation current in recordings from neuronal tissue The biophysical and pharmacological characteristics of the native PZQ current matched the properties of TRPM PZQ .

Diseases caused by parasitic flatworms impart a considerable healthcare burden worldwide. Many of these diseases — for example, the parasitic blood fluke infection, schistosomiasis — are treated with the drug praziquantel (PZQ). However, PZQ is ineffective against disease caused by liver flukes from the genus Fasciola. This is due to a single amino acid change within the target of PZQ, a transient receptor potential ion channel (TRPMPZQ), in Fasciola species. Here we identify benzamidoquinazolinone analogs that are active against Fasciola TRPMPZQ. Structure-activity studies define an optimized ligand (BZQ) that caused protracted paralysis and damage to the protective tegument of these liver flukes. BZQ also retained activity against Schistosoma mansoni comparable to PZQ and was active against TRPMPZQ orthologs in all profiled species of parasitic fluke. This broad spectrum activity was manifest as BZQ adopts a pose within the binding pocket of TRPMPZQ dependent on a ubiquitously conserved residue. BZQ therefore acts as a universal activator of trematode TRPMPZQ and a first-in-class, broad spectrum flukicide.