T-cell receptor-mimetic antibodies (TCRms) targeting disease-associated peptides presented by Major Histocompatibility Complexes (pMHCs) are set to become a major new drug modality. However, we lack a general understanding of how TCRms engage pMHC targets, which is crucial for predicting their specificity and safety. Several new structures of TCRm:pMHC complexes have become available in the past year, providing sufficient initial data for a holistic analysis of TCRms as a class of pMHC binding agents. Here, we profile the complete set of TCRm:pMHC complexes against representative TCR:pMHC complexes to quantify the TCR-likeness of their pMHC engagement. We find that intrinsic molecular differences between antibodies and TCRs lead to fundamentally different roles for their heavy/light chains and Complementarity-Determining Region loops during antigen recognition. The idiotypic properties of antibodies may increase the likelihood of TCRms engaging pMHCs with less peptide selectivity than TCRs. However, the pMHC recognition features of some TCRms, including the two TCRms currently in clinical trials, can be remarkably TCR-like. The insights gained from this study will aid in the rational design and optimisation of next-generation TCRms.

Abstract Dengue disease is highly prevalent in tropical and subtropical regions worldwide. However, its pathogenesis is still incompletely understood, particularly in comparison to other endemic viruses. Antibody-dependent enhancement (ADE) is a well-known phenomenon for dengue viruses. Given the recent surge in dengue cases and potential cross-reactivity with SARS-CoV-2 antibodies, this study explores the impact of anti-SARS-CoV-2 antibodies on DENV-2 infection. The study assessed the cross-reactivity of SARS-CoV-2 antibodies with the DENV-2 Virus. Human convalescent plasma samples collected during different waves of COVID-19 and monoclonal and polyclonal antibodies raised against SARS-CoV-2 were examined for their potential to cause ADE of DENV-2 infection using cell-based assays. The study found that anti-SARS-CoV-2 antibodies acquired from natural infection in humans or through experimental immunization in animals were cross-reactive with DENV-2 and had the potential to enhance DENV-2 infection in K562 and U937 cells. In-silico and in-vitro studies indicated a strong interaction between SARS-CoV-2 antibodies and DENV-2 E-protein, providing a molecular basis for these findings. This study is the first to demonstrate that anti-SARS-CoV-2 antibodies can cross-react with DENV-2 and can enhance its infection through ADE. These findings have implications for SARS-CoV-2 vaccine development and deployment strategies in regions where dengue is endemic. Summary Antibodies against SARS-CoV-2 (RBD and Spike) showed significant cross reactivity with DENV-2 (E protein). Also, anti-SARS-CoV-2-commercial antibodies, immunised animal sera and 46 human convalescent plasma samples (from different waves of pandemic) demonstrated antibody-dependent enhancement (ADE) of DENV-2 infection.

Multispecific antibodies are prominent therapeutic agents, but many molecular formats and drug candidates that show promise during molecular discovery stages cannot be scaled up and developed into drugs due to inadequate developability. During the discovery stages, the selection of molecule format(s), molecule design, purity, and initial physiochemical stability testing criteria largely rely on scientists9 experience. Machine learning, however, can identify hidden trends in large datasets, aiding in the selection of drug candidates with improved developability. In this study, we present a machine learning approach to predict antibody purity, measured by the percentage of monomer after protein A purification. Using the amino acid sequences of variable regions, molecular formats, germlines and germline pairings, and calculated physiochemical properties as inputs, machine learning models were trained to predict the percentage of monomer for a given multispecific antibody (Figure 1). The dataset employed in this study consists of ~500 multi-specific antibodies generated during BI’s internal drug discovery programs. Our results indicate that machine learning, when applied to sequence, germline, and format data, can effectively predict antibody percentage of monomer. Incorporating this approach into high-throughput multispecific antibody screening processes can save time and resources by reducing the need to test a large subset of potentially unstable antibodies. While this study focused on percentage of monomer as a test case, similar approaches can be employed to predict other antibody properties, such as melting temperature (Tm), hydrophobicity (aHIC), and solution stability properties (AC-SINS).