Abstract We introduce an innovative statistical framework to optimize and benchmark polygenic risk score (PRS) models using summary statistics of genome-wide association studies. This framework builds upon our previous work and can fine-tune virtually all existing PRS models while accounting for linkage disequilibrium. In addition, we provide an ensemble learning strategy named PUMA-CUBS to combine multiple PRS models into an ensemble score without requiring external data for model fitting. Through extensive simulations and analysis of many complex traits in the UK Biobank, we demonstrate that this approach closely approximates gold-standard analytical strategies based on external validation, and substantially outperforms state-of-the-art PRS methods. We argue that PUMA-CUBS is a powerful and general modeling technique that can continue to combine the best-performing PRS methods out there through ensemble learning and could become an integral component for all future PRS applications.

Almost every recent Alzheimer9s disease (AD) genome-wide association study (GWAS) has performed meta-analysis to combine studies with clinical diagnosis of AD with studies that use proxy phenotypes based on parental disease history. Here, we report major limitations in current GWAS-by-proxy (GWAX) practices due to uncorrected survival bias and non-random participation of parental illness survey, which cause substantial discrepancies between AD GWAS and GWAX results. We demonstrate that current AD GWAX provide highly misleading genetic correlations between AD risk and higher education which subsequently affects a variety of genetic epidemiologic applications involving AD and cognition. Our study sheds important light on the design and analysis of mid-aged biobank cohorts and underscores the need for caution when interpreting genetic association results based on proxy-reported parental disease history.

Abstract This study reassesses Abdel Abdellaoui et al.’s findings that genetically selective migration may lead to persistent and accumulating socioeconomic and health inequalities between “types” (rich or poor) of places in the UK. Their work categorized migrants who moved to the same “type” of place (rich-to-rich or poor-to-poor) as non-migrants. We re-investigate the question of genetically selective migration by examining migration patterns between places rather than “place-types” and find genetic selectively in whether people migrate rather than where . For example, we find evidence of positive selection of people with genetic variants correlated better education moving from rich to poor places with our measure of migration that was obscured in the earlier work that used a non-standard measure of migration.