Progressive functional decline in the epilepsies is largely unexplained. We formed the ENIGMA-Epilepsy consortium to understand factors that influence brain measures in epilepsy, pooling data from 24 research centres in 14 countries across Europe, North and South America, Asia, and Australia. Structural brain measures were extracted from MRI brain scans across 2149 individuals with epilepsy, divided into four epilepsy subgroups including idiopathic generalized epilepsies (n =367), mesial temporal lobe epilepsies with hippocampal sclerosis (MTLE; left, n = 415; right, n = 339), and all other epilepsies in aggregate (n = 1026), and compared to 1727 matched healthy controls. We ranked brain structures in order of greatest differences between patients and controls, by meta-analysing effect sizes across 16 subcortical and 68 cortical brain regions. We also tested effects of duration of disease, age at onset, and age-by-diagnosis interactions on structural measures. We observed widespread patterns of altered subcortical volume and reduced cortical grey matter thickness. Compared to controls, all epilepsy groups showed lower volume in the right thalamus (Cohen's d = -0.24 to -0.73; P < 1.49 × 10-4), and lower thickness in the precentral gyri bilaterally (d = -0.34 to -0.52; P < 4.31 × 10-6). Both MTLE subgroups showed profound volume reduction in the ipsilateral hippocampus (d = -1.73 to -1.91, P < 1.4 × 10-19), and lower thickness in extrahippocampal cortical regions, including the precentral and paracentral gyri, compared to controls (d = -0.36 to -0.52; P < 1.49 × 10-4). Thickness differences of the ipsilateral temporopolar, parahippocampal, entorhinal, and fusiform gyri, contralateral pars triangularis, and bilateral precuneus, superior frontal and caudal middle frontal gyri were observed in left, but not right, MTLE (d = -0.29 to -0.54; P < 1.49 × 10-4). Contrastingly, thickness differences of the ipsilateral pars opercularis, and contralateral transverse temporal gyrus, were observed in right, but not left, MTLE (d = -0.27 to -0.51; P < 1.49 × 10-4). Lower subcortical volume and cortical thickness associated with a longer duration of epilepsy in the all-epilepsies, all-other-epilepsies, and right MTLE groups (beta, b < -0.0018; P < 1.49 × 10-4). In the largest neuroimaging study of epilepsy to date, we provide information on the common epilepsies that could not be realistically acquired in any other way. Our study provides a robust ranking of brain measures that can be further targeted for study in genetic and neuropathological studies. This worldwide initiative identifies patterns of shared grey matter reduction across epilepsy syndromes, and distinctive abnormalities between epilepsy syndromes, which inform our understanding of epilepsy as a network disorder, and indicate that certain epilepsy syndromes involve more widespread structural compromise than previously assumed.

SUMMARY Epilepsy is increasingly conceptualized as a network disorder. In this cross-sectional mega-analysis, we integrated neuroimaging and connectome analysis to identify network associations with atrophy patterns in 1,021 adults with epilepsy compared to 1,564 healthy controls from 19 international sites. In temporal lobe epilepsy, areas of atrophy co-localized with highly interconnected cortical hub regions, whereas idiopathic generalized epilepsy showed preferential subcortical hub involvement. These morphological abnormalities were anchored to the connectivity profiles of distinct disease epicenters, pointing to temporo-limbic cortices in temporal lobe epilepsy and fronto-central cortices in idiopathic generalized epilepsy. Indices of progressive atrophy further revealed a strong influence of connectome architecture on disease progression in temporal lobe, but not idiopathic generalized, epilepsy. Our findings were reproduced across individual sites and single patients, and were robust across different analytical methods. Through worldwide collaboration in ENIGMA-Epilepsy, we provided novel insights into the macroscale features that shape the pathophysiology of common epilepsies.

A bstract Temporal lobe epilepsy (TLE), a common drug-resistant epilepsy in adults, is primarily a limbic network disorder associated with predominant unilateral hippocampal pathology. Structural MRI has provided an in vivo window into whole-brain grey matter pathology in TLE relative to controls, by either mapping (i) atypical inter-hemispheric asymmetry or (ii) regional atrophy. However, similarities and differences of both atypical asymmetry and regional atrophy measures have not been systematically investigated. Here, we addressed this gap using the multi-site ENIGMA-Epilepsy dataset comprising MRI brain morphological measures in 732 TLE patients and 1,418 healthy controls. We compared spatial distributions of grey matter asymmetry and atrophy in TLE, contextualized their topographies relative to spatial gradients in cortical microstructure and functional connectivity, and examined clinical associations using machine learning. We identified a marked divergence in the spatial distribution of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy mapping. The former revealed a temporo-limbic disease signature while the latter showed diffuse and bilateral patterns. Our findings were robust across individual sites and patients. Cortical atrophy was significantly correlated with disease duration and age at seizure onset, while degrees of asymmetry did not show a significant relationship to these clinical variables. Our findings highlight that the mapping of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy tap into two complementary aspects of TLE-related pathology, with the former revealing primary substrates in ipsilateral limbic circuits and the latter capturing bilateral disease effects. These findings refine our notion of the neuropathology of TLE and may inform future discovery and validation of complementary MRI biomarkers in TLE.

ABSTRACT Objectives Temporal lobe epilepsy (TLE) is commonly associated with mesiotemporal pathology and widespread alterations of grey and white matter structures. Evidence supports a progressive condition although the temporal evolution of TLE is poorly defined. This ENIGMA-Epilepsy study utilized multimodal magnetic resonance imaging (MRI) data to investigate structural alterations in TLE patients across the adult lifespan. We charted both grey and white matter changes and explored the covariance of age-related alterations in both compartments. Methods We studied 769 TLE patients and 885 healthy controls across an age range of 17-73 years, from multiple international sites. To assess potentially non-linear lifespan changes in TLE, we harmonized data and combined median split assessments with cross-sectional sliding window analyses of grey and white matter age-related changes. Covariance analyses examined the coupling of grey and white matter lifespan curves. Results In TLE, age was associated with a robust grey matter thickness/volume decline across a broad cortico-subcortical territory, extending beyond the mesiotemporal disease epicentre. White matter changes were also widespread across multiple tracts with peak effects in temporo-limbic fibers. While changes spanned the adult time window, changes accelerated in cortical thickness, subcortical volume, and fractional anisotropy (all decreased), and mean diffusivity (increased) after age 55 years. Covariance analyses revealed strong limbic associations between white matter tracts and subcortical structures with cortical regions. Conclusions This study highlights the profound impact of TLE on lifespan changes in grey and white matter structures, with an acceleration of aging-related processes in later decades of life. Our findings motivate future longitudinal studies across the lifespan and emphasize the importance of prompt diagnosis as well as intervention in patients.

The common human epilepsies are associated with distinct patterns of reduced cortical thickness, detectable on neuroimaging, with important clinical consequences. To explore underlying mechanisms, we layered MRI-based cortical structural maps from a large-scale epilepsy neuroimaging study onto highly spatially-resolved human brain gene expression data, identifying >2,500 genes overexpressed in regions of reduced cortical thickness, compared to relatively-protected regions. The resulting set of differentially-expressed genes shows enrichment for microglial markers, and in particular, activated microglial states. Parallel analyses of cell-specific eQTLs show enrichment in human genetic signatures of epilepsy severity, but not epilepsy causation. Post mortem brain tissue from humans with epilepsy shows excess activated microglia. In an experimental model, depletion of activated microglia prevents cortical thinning, but not the development of chronic seizures. These convergent data strongly implicate activated microglia in cortical thinning, representing a new dimension for concern and disease modification in the epilepsies, potentially distinct from seizure control.

The epilepsies are commonly accompanied by widespread abnormalities in cerebral white matter. ENIGMA-Epilepsy is a large quantitative brain imaging consortium, aggregating data to investigate patterns of neuroimaging abnormalities in common epilepsy syndromes, including temporal lobe epilepsy, extratemporal epilepsy, and genetic generalized epilepsy. Our goal was to rank the most robust white matter microstructural differences across and within syndromes in a multicentre sample of adult epilepsy patients. Diffusion-weighted MRI data were analyzed from 1,069 non-epileptic controls and 1,249 patients: temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (N=599), temporal lobe epilepsy with normal MRI (N=275), genetic generalized epilepsy (N=182) and nonlesional extratemporal epilepsy (N=193). A harmonized protocol using tract-based spatial statistics was used to derive skeletonized maps of fractional anisotropy and mean diffusivity for each participant, and fiber tracts were segmented using a diffusion MRI atlas. Data were harmonized to correct for scanner-specific variations in diffusion measures using a batch-effect correction tool (ComBat). Analyses of covariance, adjusting for age and sex, examined differences between each epilepsy syndrome and controls for each white matter tract (Bonferroni corrected at p<0.001). Across "all epilepsies" lower fractional anisotropy was observed in most fiber tracts with small to medium effect sizes, especially in the corpus callosum, cingulum and external capsule. Less robust effects were seen with mean diffusivity. Syndrome-specific fractional anisotropy and mean diffusivity differences were most pronounced in patients with hippocampal sclerosis in the ipsilateral parahippocampal cingulum and external capsule, with smaller effects across most other tracts. Those with temporal lobe epilepsy and normal MRI showed a similar pattern of greater ipsilateral than contralateral abnormalities, but less marked than those in patients with hippocampal sclerosis. Patients with generalized and extratemporal epilepsies had pronounced differences in fractional anisotropy in the corpus callosum, corona radiata and external capsule, and in mean diffusivity of the anterior corona radiata. Earlier age of seizure onset and longer disease duration were associated with a greater extent of microstructural abnormalities in patients with hippocampal sclerosis. We demonstrate microstructural abnormalities across major association, commissural, and projection fibers in a large multicentre study of epilepsy. Overall, epilepsy patients showed white matter abnormalities in the corpus callosum, cingulum and external capsule, with differing severity across epilepsy syndromes. These data further define the spectrum of white matter abnormalities in common epilepsy syndromes, yielding new insights into pathological substrates that may be used to guide future therapeutic and genetic studies.

Objective: The intricate neuroanatomical structure of the cerebellum is of longstanding interest in epilepsy, but has been poorly characterized within the current cortico-centric models of this disease. We quantified cross-sectional regional cerebellar lobule volumes using structural MRI in 1,602 adults with epilepsy and 1,022 healthy controls across twenty-two sites from the global ENIGMA-Epilepsy working group. Methods: A state-of-the-art deep learning-based approach was employed that parcellates the cerebellum into 28 neuroanatomical subregions. Linear mixed models compared total and regional cerebellar volume in i) all epilepsies; ii) temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (TLE-HS); iii) non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE-NL); iv) genetic generalised epilepsy; and (v) extra-temporal focal epilepsy (ETLE). Relationships were examined for cerebellar volume versus age at seizure onset, duration of epilepsy, phenytoin treatment, and cerebral cortical thickness. Results: Across all epilepsies, reduced total cerebellar volume was observed (d=0.42). Maximum volume loss was observed in the corpus medullare (dmax=0.49) and posterior lobe grey matter regions, including bilateral lobules VIIB (dmax= 0.47), Crus I/II (dmax= 0.39), VIIIA (dmax=0.45) and VIIIB (dmax=0.40). Earlier age at seizure onset (ηρ2max=0.05) and longer epilepsy duration (ηρ2max=0.06) correlated with reduced volume in these regions. Findings were most pronounced in TLE-HS and ETLE with distinct neuroanatomical profiles observed in the posterior lobe. Phenytoin treatment was associated with reduced posterior lobe volume. Cerebellum volume correlated with cerebral cortical thinning more strongly in the epilepsy cohort than in controls. Significance: We provide robust evidence of deep cerebellar and posterior lobe subregional grey matter volume loss in patients with chronic epilepsy. Volume loss was maximal for posterior subregions implicated in non-motor functions, relative to motor regions of both the anterior and posterior lobe. Associations between cerebral and cerebellar changes, and variability of neuroanatomical profiles across epilepsy syndromes argue for more precise incorporation of cerebellum subregions into neurobiological models of epilepsy.

Epilepsy is associated with genetic risk factors and cortico-subcortical network alterations, but associations between neurobiological mechanisms and macroscale connectomics remain unclear. This multisite ENIGMA-Epilepsy study examined whole-brain structural covariance networks in patients with epilepsy and related findings to postmortem co-expression patterns of epilepsy risk genes. Brain network analysis included 578 adults with temporal lobe epilepsy (TLE), 288 adults with idiopathic generalized epilepsy (IGE), and 1,328 healthy controls from 18 centres worldwide. Graph theoretical analysis of structural covariance networks revealed increased clustering and path length in orbitofrontal and temporal regions in TLE, suggesting a shift towards network regularization. Conversely, people with IGE showed decreased clustering and path length in fronto-temporo-parietal cortices, indicating a random network configuration. Syndrome-specific topological alterations reflected expression patterns of risk genes for hippocampal sclerosis in TLE and for generalized epilepsy in IGE. These imaging-genetic signatures could guide diagnosis, and ultimately, tailor therapeutic approaches to specific epilepsy syndromes.

Motivation: Quantification of iron overload in relevant brain regions is crucial for Parkinson&rsquo;s disease (PD) diagnosis and monitoring.Goal(s): To evaluate and compare manual and automated approaches for substantia nigra (SN) and nigrosome1 (N1) identification and iron content assessment using quantitative susceptibility mapping (QSM)Approach: Histogram analysis to assess distributions of iron content in SN and N1, and compare them in patients with PD and controlsResults: Histogram analysis of automatically defined SN regions of interest in PD can be a promising tool to complement current diagnostic procedures. Nigrosome1 identification is confirmed to be more challengeing, and should be carefully checked by expert raters.Impact: Lean and accurate quantification of iron overload in Substantia Nigra and Nigrosome1 in parkinsonian patients could represent an added value to routine clinical evaluation, enhancing accuracy of early diagnosis, possibly in pre-morbid conditions, as well as optimal treatment monitoring

Motivation: Juvenile-onset Huntington Disease (JoHD) represents 4-10% of HD cases, has worse prognosis and psychiatric rather than motor symptomatology, compared to the adult form (AoHD). No study has yet investigated morphological and metabolic changes comparing these two forms with PET-MRI. Goal(s): Are brain structural and metabolic changes different between patients with JoHD and AoHD? Do they evolve differently?Approach: PET/MRI was acquired on AoHD and JoHD patients. Cortical and subcortical hybrid characteristics were compared between groups and overtime. Results: POHD had the most remarkable striatum volume loss at baseline. Interestingly, POHD brain cortex volume was relatively spared at baseline if compared to AOHD patients. Impact: This study provides first evidence that disease-related degeneration in JoHD first affects subcortical regions, where atrophy is more severe compared to AoHD, and ultimately spreads to the cortex, with faster rates of thinning and glucose metabolism changes compared AoHD.