Whole-brain anatomical connectivity in living humans can be modeled as a network with diffusion-MRI and tractography. Network nodes are associated with distinct grey-matter regions, while white-matter fiber bundles serve as interconnecting network links. However, the lack of a gold standard for regional parcellation in brain MRI makes the definition of nodes arbitrary, meaning that network nodes are defined using templates employing either random or anatomical parcellation criteria. Consequently, the number of nodes included in networks studied by different authors has varied considerably, from less than 100 up to more than 104. Here, we systematically and quantitatively assess the behavior, structure and topological attributes of whole-brain anatomical networks over a wide range of nodal scales, a variety of grey-matter parcellations as well as different diffusion-MRI acquisition protocols. We show that simple binary decisions about network organization, such as whether small-worldness or scale-freeness is evident, are unaffected by spatial scale, and that the estimates of various organizational parameters (e.g. small-worldness, clustering, path length, and efficiency) are consistent across different parcellation scales at the same resolution (i.e. the same number of nodes). However, these parameters vary considerably as a function of spatial scale; for example small-worldness exhibited a difference of 95% between the widely-used automated anatomical labeling (AAL) template (∼ 100 nodes) and a 4000-node random parcellation (σAAL = 1.9 vs. σ4000 = 53.6 ± 2.2). These findings indicate that any comparison of network parameters across studies must be made with reference to the spatial scale of the nodal parcellation.

Abstract Obesity has been ascribed to corticostriatal regions taking control over homeostatic areas. To test this assumption, we applied an effective connectivity approach to reveal the direction of information flow between brain regions and the valence of connections (excitatory versus inhibitory) as a function of adiposity and homeostatic state. Forty-one participants (21 overweight/obese) underwent two resting-state fMRI scans: after overnight fasting (hunger) and following a standardised meal (satiety). We used spectral dynamic causal modelling to unravel hunger and adiposity related changes in directed connectivity between cortical, insular, striatal and hypothalamic regions. During hunger, as compared to satiety, we found increased excitation of the ventromedial prefrontal cortex over the ventral striatum and hypothalamus, suggesting enhanced top-down modulation compensating energy depletion. Adiposity was associated with increased excitation of the anterior insula over the hypothalamus across the hunger and satiety conditions. The interaction of hunger and adiposity yielded decreased intra-cortical excitation from the dorsolateral to the ventromedial prefrontal cortex. Our findings suggest that obesity is associated with persistent top-down excitation of the hypothalamus, regardless of homeostatic state, and hunger-related reductions of dorsolateral to ventromedial prefrontal inputs. These findings are compatible with eating without hunger and reduced self-regulation views of obesity. Significance Statement Obesity is a leading contributor to morbidity and mortality. Neurobiological theories propose that, in obese people, corticostriatal regions take over homeostatic areas. Neuroimaging-based functional connectivity is well-poised to unravel such abnormalities by examining between-regions communication, but existing studies have only measured signal covariance, not direction and valence of connectivity. We applied computational modelling to reveal the direction of information flow between brain regions and excitatory/inhibitory valence of connections in obese versus healthy-weight participants. Obesity associated with heightened top-down excitation from the insula to hypothalamus, and reduced excitation within prefrontal regions. Findings have two advantages relative to current knowledge: demonstrate theory-based directional abnormalities, i.e. cortical regions taking over homeostatic areas; and inform brain stimulation therapies targeting cortical input to lower-level regions.

Abstract Twin studies have found gross cerebellar volume to be highly heritable. However, whether fine‐grained regional volumes within the cerebellum are similarly heritable is still being determined. Anatomical MRI scans from two independent datasets (QTIM: Queensland Twin IMaging, N = 798, mean age 22.1 years; QTAB: Queensland Twin Adolescent Brain, N = 396, mean age 11.3 years) were combined with an optimised and automated cerebellum parcellation algorithm to segment and measure 28 cerebellar regions. We show that the heritability of regional volumetric measures varies widely across the cerebellum ( 47%–91%). Additionally, the good to excellent test–retest reliability for a subsample of QTIM participants suggests that non‐genetic variance in cerebellar volumes is due primarily to unique environmental influences rather than measurement error. We also show a consistent pattern of strong associations between the volumes of homologous left and right hemisphere regions. Associations were predominantly driven by genetic effects shared between lobules, with only sparse contributions from environmental effects. These findings are consistent with similar studies of the cerebrum and provide a first approximation of the upper bound of heritability detectable by genome‐wide association studies.

Objective: The intricate neuroanatomical structure of the cerebellum is of longstanding interest in epilepsy, but has been poorly characterized within the current cortico-centric models of this disease. We quantified cross-sectional regional cerebellar lobule volumes using structural MRI in 1,602 adults with epilepsy and 1,022 healthy controls across twenty-two sites from the global ENIGMA-Epilepsy working group. Methods: A state-of-the-art deep learning-based approach was employed that parcellates the cerebellum into 28 neuroanatomical subregions. Linear mixed models compared total and regional cerebellar volume in i) all epilepsies; ii) temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (TLE-HS); iii) non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE-NL); iv) genetic generalised epilepsy; and (v) extra-temporal focal epilepsy (ETLE). Relationships were examined for cerebellar volume versus age at seizure onset, duration of epilepsy, phenytoin treatment, and cerebral cortical thickness. Results: Across all epilepsies, reduced total cerebellar volume was observed (d=0.42). Maximum volume loss was observed in the corpus medullare (dmax=0.49) and posterior lobe grey matter regions, including bilateral lobules VIIB (dmax= 0.47), Crus I/II (dmax= 0.39), VIIIA (dmax=0.45) and VIIIB (dmax=0.40). Earlier age at seizure onset (ηρ2max=0.05) and longer epilepsy duration (ηρ2max=0.06) correlated with reduced volume in these regions. Findings were most pronounced in TLE-HS and ETLE with distinct neuroanatomical profiles observed in the posterior lobe. Phenytoin treatment was associated with reduced posterior lobe volume. Cerebellum volume correlated with cerebral cortical thinning more strongly in the epilepsy cohort than in controls. Significance: We provide robust evidence of deep cerebellar and posterior lobe subregional grey matter volume loss in patients with chronic epilepsy. Volume loss was maximal for posterior subregions implicated in non-motor functions, relative to motor regions of both the anterior and posterior lobe. Associations between cerebral and cerebellar changes, and variability of neuroanatomical profiles across epilepsy syndromes argue for more precise incorporation of cerebellum subregions into neurobiological models of epilepsy.

Background: Friedreich ataxia is a recessively inherited, progressive neurological disease characterised by impaired mitochondrial iron metabolism. The dentate nuclei of the cerebellum are characteristic sites of neurodegeneration in the disease, but little is known of the longitudinal progression of pathology in these structures. Methods: Using in vivo magnetic resonance imaging, including quantitative susceptibility mapping, we investigated changes in iron concentration and volume in the dentate nuclei in individuals with Friedreich ataxia (n=20) and healthy controls (n=18) over a two-year period. Results: The longitudinal rate of iron concentration was significantly elevated bilaterally in participants with Friedreich ataxia relative to healthy controls. Atrophy rates did not differ significantly between groups. Change in iron concentration and atrophy both correlated with baseline disease severity or duration, indicating sensitivity of these measures to disease stage. Moreover, atrophy was maximal in individuals early in the disease course, while the rate of iron concentration increased with disease progression. Conclusions: Progressive dentate nuclei pathology is evident in vivo in Friedreich ataxia, and the rates of change of iron concentration and atrophy in these structures are sensitive to the disease stage. The findings are consistent with an increased rate of iron concentration and atrophy early in the disease, followed by iron accumulation and stable volume in later stages. This pattern suggests that iron dysregulation persists after loss of the vulnerable neurons in the dentate. The significant changes observed over a two-year period highlights the utility of quantitative susceptibility mapping as a longitudinal biomarker and staging tool.

Abstract Hunger and satiety states drive eating behaviours via changes in brain function. The hypothalamus is a central component of the brain networks that regulate food intake. Animal research parsed the roles of the lateral hypothalamus (LH) and the medial hypothalamus (MH) in hunger and satiety respectively. Here, we examined how hunger and satiety change information flow between human LH and MH brain networks, and how these interactions are influenced by body mass index. Forty participants (15 overweight/obese) underwent two resting-state functional MRI scans: after overnight fasting (fasted state) and following a standardised meal (sated state). The direction and valence (excitatory/inhibitory influence) of information flow between the MH and LH was modelled using spectral dynamic causal modelling. Our results revealed two core networks interacting across homeostatic state and weight status: subcortical bidirectional connections between the LH, MH and the substantia nigra pars compacta (prSN), and cortical top-down inhibition from frontoparietal and temporal areas. During fasting relative to satiety, we found higher inhibition between the LH and prSN, whereas the prSN received greater top-down inhibition from across the cortex. Individuals with higher BMI showed that these network dynamics occur irrespective of fasted or satiety states. Our findings reveal fasting affects brain dynamics over a distributed hypothalamic-midbrain-cortical network. This network is less sensitive to state-related fluctuations among people with obesity.