Amnesic patients have a well established deficit in remembering their past experiences. Surprisingly, however, the question as to whether such patients can imagine new experiences has not been formally addressed to our knowledge. We tested whether a group of amnesic patients with primary damage to the hippocampus bilaterally could construct new imagined experiences in response to short verbal cues that outlined a range of simple commonplace scenarios. Our results revealed that patients were markedly impaired relative to matched control subjects at imagining new experiences. Moreover, we identified a possible source for this deficit. The patients' imagined experiences lacked spatial coherence, consisting instead of fragmented images in the absence of a holistic representation of the environmental setting. The hippocampus, therefore, may make a critical contribution to the creation of new experiences by providing the spatial context into which the disparate elements of an experience can be bound. Given how closely imagined experiences match episodic memories, the absence of this function mediated by the hippocampus, may also fundamentally affect the ability to vividly re-experience the past.

Abstract The anterior thalamic nuclei are important for spatial and episodic memory; however, there is surprisingly little information about how these nuclei are affected in many conditions that present with memory impairments, including Down’s syndrome. To assess the status of the anterior thalamic nuclei in Down’s syndrome we quantified neurons and glial cells in the brains from four older patients with this condition. There was a striking reduction in the volume of the anterior thalamic nuclei and this appeared to reflect the loss of approximately 70% of neurons. The number of glial cells was also reduced but to a lesser degree than neurons. The anterior thalamic nuclei appear to be particularly sensitive to effects of aging in Down’s syndrome and the pathology in this region likely contributes to the memory impairments observed. These findings re-affirm the importance of assessing the status of the anterior thalamic nuclei in conditions where memory impairments have been principally assigned to pathology in the medial temporal lobe.

The medial mammillary bodies (MB) play an important role in the formation of spatial memories. Dense anatomical connectivity with hippocampal, brainstem, and thalamic structures, positions them as a focal point for the integration of movement-related and spatial information that is extended to the anterior thalamic nuclei and beyond to cortex. While their anatomical connectivity has been well-studied, much less is known about the physiological properties of the medial MBs, particularly in freely moving animals. We therefore carried out a comprehensive characterization of medial MB electrophysiology across arousal states by concurrently recording from the medial MB and the CA1 field of the hippocampus. In agreement with previous studies, we found medial MB neurons to have firing rates modulated by running speed and angular head velocity, as well as theta-entrained firing. We extended the characterization of MB neuron electrophysiology in three key ways: 1) we identified a subset of neurons (25%) that exhibit dominant bursting activity; 2) we show that ~30% of theta-entrained neurons exhibit robust theta cycle skipping, a firing characteristic that implicates them in a network for prospective coding of position; 3) A considerable proportion of medial MB units show sharp wave-ripple (SWR) responsive firing (~37%). The functional heterogeneity of MB electrophysiology reinforces their role as an integrative node for mnemonic processing and identifies potential roles for the MBs in memory consolidation through propagation of SWR-responsive activity to the anterior thalamus and prospective coding in the form of theta-cycle skipping.

Abstract The anterior thalamic nuclei are important for cognition, and memory in particular. However, little is known about how the anterior thalamic nuclei are affected in many neurological disorders partly due to difficulties in selective segmentation in in vivo scans, due to their size and location. Post-mortem studies, therefore, remain a valuable source of information about the status of the anterior thalamic nuclei. We used post-mortem tissue to assess the status of the anteroventral thalamic nucleus in Down syndrome using samples from males and females ranging from 22-65 years in age and comparing to tissue from age matched controls. As expected, there was increased beta-amyloid plaque expression in the Down syndrome group. While there was a significant increase in neuronal density in the Down syndrome group, the values showed more variation consistent with a heterogeneous population. The surface area of the anteroventral thalamic nucleus was smaller in the Down syndrome group suggesting the increased neuronal density was due to greater neuronal packing but likely fewer overall neurons. There was a marked reduction in the proportion of neurons immunoreactive for the calcium-binding proteins calbindin, calretinin, and parvalbumin in individuals with Down syndrome across all ages. These findings highlight the vulnerability of calcium-binding proteins in the anteroventral nucleus in Down syndrome, which could both be driven by, and exacerbate, Alzheimer-related pathology in this region.

mGluR2 receptors are widely expressed in limbic brain regions associated with memory, including the hippocampal formation, retrosplenial and frontal cortices, as well as subcortical regions including the mammillary bodies. mGluR2/3 agonists have been proposed as potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders, however, there is still little known about the role of these receptors in cognitive processes, including memory consolidation. To address this, we assessed the effect of the mGluR2/3 agonist, eglumetad, on spatial memory consolidation in both mice and rats. Using the novel place preference paradigm, we found that post-sample injections of eglumetad impaired subsequent spatial discrimination when tested 6 hours later. Using the immediate early gene c-fos as a marker of neural activity, we showed that eglumetad injections reduced activity in a network of limbic brain regions including the hippocampus and mammillary bodies. To determine whether the systemic effects could be replicated with more targeted manipulations, we performed post-sample infusions of the mGluR2/3 agonist 2R,4R-APDC into the mammillary bodies. This impaired novelty discrimination on a place preference task and an object-in-place task, again highlighting the role of mGluR2/3 transmission in memory consolidation and demonstrating the crucial involvement of the mammillary bodies in post-encoding processing of spatial information.

Abstract Characterizing age- and risk-related hippocampal vulnerabilities may inform about the neural underpinnings of cognitive decline. We studied the impact of three risk-factors, Apolipoprotein ( APOE) -ε4, a family history of dementia, and central obesity, on CA1, CA2/3, dentate gyrus (DG) and subiculum in 158 cognitively healthy adults (38-71 years). Subfields were labelled with the Automatic Segmentation of Hippocampal Subfields (ASHS) and FreeSurfer (version 6) protocols. Volumetric and microstructural measurements from quantitative magnetization transfer and Neurite Orientation Density and Dispersion Imaging were extracted for each subfield and reduced to three principal components capturing apparent myelin/neurite packing, size/complexity, and metabolism. Aging was associated with an inverse U-shaped curve on myelin/neurite packing and affected all subfields. Obesity led to reductions in myelin/neurite packing and size/complexity regardless of APOE and FH status. However, amongst individuals with a healthy Waist-Hip-Ratio, APOE ε4 carriers showed lower size/complexity than non-carriers. Protocol type did not affect this risk pattern. These findings provide novel evidence for interactive effects between APOE and central obesity on the hippocampal formation of cognitively healthy adults. Highlights Age-related inverted U-shaped curve of hippocampal myelin/neurite packing Obesity-related reductions of hippocampal myelin/neurite packing and size/complexity APOE modifies the effects of obesity on hippocampal size/complexity Age-related slowing of spatial navigation No APOE , family history, or obesity effects on cognition

The anterior thalamic nuclei are important for cognition, and memory in particular. However, little is known about how the anterior thalamic nuclei are affected in many neurological disorders partly due to difficulties in selective segmentation in in vivo scans, due to their size and location. Post-mortem studies, therefore, remain a valuable source of information about the status of the anterior thalamic nuclei. We used post-mortem tissue to assess the status of the anteroventral thalamic nucleus in Down syndrome using samples from males and females ranging from 22-65 years in age and comparing to tissue from age matched controls. As expected, there was increased beta-amyloid plaque expression in the Down syndrome group. While there was a significant increase in neuronal density in the Down syndrome group, the values showed more variation consistent with a heterogeneous population. The surface area of the anteroventral thalamic nucleus was smaller in the Down syndrome group suggesting the increased neuronal density was due to greater neuronal packing but likely fewer overall neurons. There was a marked reduction in the proportion of neurons immunoreactive for the calcium-binding proteins calbindin, calretinin, and parvalbumin in individuals with Down syndrome. These findings highlight the vulnerability of calcium-binding proteins in the anteroventral nucleus in Down syndrome, which could both be driven by, and exacerbate, Alzheimer-related pathology in this region.

Abstract While the frontal cortices and medial temporal lobe are well-associated with schizophrenia, the involvement of wider limbic areas is less clear. The mammillary bodies are important for both complex memory formation and anxiety and are implicated in several neurological disorders that present with memory impairments. However, little is known about their role in schizophrenia. Post-mortem studies have reported both a loss of neurons in the mammillary bodies but also reports of increased mammillary body volume. The findings from in vivo MRI studies have also been mixed, but studies have typically only involved small sample sizes. To address this, we acquired mammillary body volumes from the open-source COBRE dataset, where we were able to manually measure the mammillary bodies in 72 individuals with a schizophrenia diagnosis and 74 controls. Participant age ranged from 18-65. We found the mammillary bodies to be smaller in the patient group, across both hemispheres, after accounting for the effects of total brain volume and gender. Hippocampal volumes, but not subiculum or total grey matter volumes, were also significantly lower in patients. Given the importance of the mammillary bodies for both memory and anxiety, this atrophy could contribute to the symptomology in schizophrenia.