The overconsumption of alcohol contributes to a multitude of negative health outcomes, especially in women, who are more susceptible to its effects and more likely to develop alcohol dependence than men with the same early history of alcohol consumption. Binge alcohol drinking is prominent during reproductive years and correlated with high circulating estrogen in women, and rodent studies show that female rodents with intact ovaries consume more alcohol than males. However, the causal role of ovarian E2 in intact animals in alcohol drinking has not been established. Here, we show that intact female mice consume more alcohol and display reduced avoidance behavior when they have elevated levels of circulating E2 during proestrus compared to other estrous cycle stages in individual mice. We found that high ovarian E2 promotes alcohol drinking in females, but not anxiolysis, through rapid nongenomic E2 signaling at ERα in the bed nucleus of the stria terminalis (BNST). Acute administration of intra-BNST E2 in low ovarian E2 mice enhanced binge alcohol intake, while acute systemic inhibition of E2 synthesis and acute blockade of ERα signaling in the BNST reversed the pro-drinking effects of high ovarian E2 status. In contrast, acute E2 manipulations were unable to alter the effects of ovarian E2 status on avoidance behavior, suggesting genomic mechanisms are required for the anxiolytic effects of ovarian E2. We further show that corticotropin-releasing factor (CRF) neurons in the BNST are an important mediator of these effects of rapid E2 signaling, as high E2 rapidly enhanced synaptic excitation of BNSTCRF neurons and promoted their pro-alcohol drinking behavioral role. Thus, we uncover a mechanism by which ovarian hormones in intact female mice control alcohol drinking behavior, and we provide the first mechanism by which ovarian E2 control of behavior is mediated by a rapid, nongenomic signaling mechanism.

Macroautophagy (hereafter referred to as autophagy) plays a critical role in neuronal function related to development and degeneration. Here, we investigated whether autophagy is developmentally regulated in the striatum, a brain region implicated in neurodevelopmental disease. We demonstrate that autophagic flux is suppressed during striatal postnatal development, reaching adult levels around postnatal day 28 (P28). We also find that mTOR signaling, a key regulator of autophagy, increases during the same developmental period. We further show that mTOR signaling is responsible for suppressing autophagy, via regulation of Beclin-1 and VPS34 activity. These results demonstrate that neurons coopt metabolic signaling cascades to developmentally regulate autophagy and establish mTOR as a central node in the regulation of neuronal autophagy.

Dynamic changes in motor abilities and motivated behaviors occur during the juvenile and adolescent periods. The striatum is a subcortical nucleus critical for action selection, motor learning and reward processing. Its tonically active cholinergic interneuron (ChI) is an integral regulator of the synaptic activity of other striatal neurons, as well as afferent axonal projections of midbrain dopamine neurons. Thalamic and dopaminergic inputs initiate pauses in ChI firing following salient sensory cues that are extended for several hundred milliseconds by intrinsic regenerative currents. Here, we characterize the electrophysiological and morphological features of ChIs during mouse postnatal development. We demonstrate that ChI spontaneous activity increases with age while the duration of the pause in firing induced by depolarizing inputs decreases during postnatal development. Maturation of ChI activity is driven by two distinct physiological changes: decreased amplitude of the afterhypolarization between P14 and P18 and and increased Ih conductance between the late postnatal period and adulthood. Finally, we uncover postnatal changes in dopamine release properties that are mediated by cholinergic signalling. At P10, striatal dopamine release is diminished compared to the adult, but our data show efficient summation of dopamine relase evoked by multiple grouped stimuli that subsides by P28. Blockade of nictonic acetylcholine receptors enhances release summation in mice older than P28 but has little effect at P10. These data demonstrate a physiological maturation of ChI activity and indicate a reciprocal interaction between the postnatal maturation of striatal ChI and dopamine neurotransmission.