How different is local cortical circuitry from a random network? To answer this question, we probed synaptic connections with several hundred simultaneous quadruple whole-cell recordings from layer 5 pyramidal neurons in the rat visual cortex. Analysis of this dataset revealed several nonrandom features in synaptic connectivity. We confirmed previous reports that bidirectional connections are more common than expected in a random network. We found that several highly clustered three-neuron connectivity patterns are overrepresented, suggesting that connections tend to cluster together. We also analyzed synaptic connection strength as defined by the peak excitatory postsynaptic potential amplitude. We found that the distribution of synaptic connection strength differs significantly from the Poisson distribution and can be fitted by a lognormal distribution. Such a distribution has a heavier tail and implies that synaptic weight is concentrated among few synaptic connections. In addition, the strengths of synaptic connections sharing pre- or postsynaptic neurons are correlated, implying that strong connections are even more clustered than the weak ones. Therefore, the local cortical network structure can be viewed as a skeleton of stronger connections in a sea of weaker ones. Such a skeleton is likely to play an important role in network dynamics and should be investigated further.

There is a consensus that NMDA receptors (NMDARs) detect coincident pre- and postsynaptic activity during induction of long-term potentiation (LTP), but their role in timing-dependent long-term depression (tLTD) is unclear. We examine tLTD in neocortical layer 5 (L5) pyramidal pairs and find that tLTD is expressed presynaptically, implying retrograde signaling. CB1 agonists produce depression that mimics and occludes tLTD. This agonist-induced LTD requires presynaptic activity and NMDAR activation, but not postsynaptic Ca2+ influx. Further experiments demonstrate the existence of presynaptic NMDARs that underlie the presynaptic activity dependence. Finally, manipulating cannabinoid breakdown alters the temporal window for tLTD. In conclusion, tLTD requires simultaneous activation of presynaptic NMDA and CB1 receptors. This novel form of coincidence detection may explain the temporal window of tLTD and may also impart synapse specificity to cannabinoid retrograde signaling.

Pyramidal neurons in the cerebral cortex span multiple cortical layers. How the excitable properties of pyramidal neuron dendrites allow these neurons to both integrate activity and store associations between different layers is not well understood, but is thought to rely in part on dendritic backpropagation of action potentials. Here we demonstrate that the sign of synaptic plasticity in neocortical pyramidal neurons is regulated by the spread of the backpropagating action potential to the synapse. This creates a progressive gradient between LTP and LTD as the distance of the synaptic contacts from the soma increases. At distal synapses, cooperative synaptic input or dendritic depolarization can switch plasticity between LTD and LTP by boosting backpropagation of action potentials. This activity-dependent switch provides a mechanism for associative learning across different neocortical layers that process distinct types of information.

EDITORIAL article Front. Synaptic Neurosci., 12 July 2012 | https://doi.org/10.3389/fnsyn.2012.00002

Glial cell properties dictated by neurons Neurons in the brain coexist with astrocytes, a type of glial cell, which help support many functions of their neighboring nerve cells. Farmer et al. now show that the support goes both ways (see the Perspective by Stevens and Muthukumar). They explored the influence of neurons on two specialized types of astrocytes in the mouse cerebellar cortex. The neurons produced the morphogen known as Sonic Hedgehog. Hedgehog signaling adjusted distinctive gene expression within the two astrocyte cell types. Thus, mature neurons appear to promote and maintain specific properties of associated astrocytes. Science , this issue p. 849 ; see also p. 813

Abstract Dendritic protein synthesis is a well-known regulator of neurotransmission in the central nervous system. For example, local on-demand protein synthesis in dendrites is required for hippocampal long-term 1,2 and homeostatic plasticity 3 . Although axonal protein synthesis is a key regulator in neural circuit assembly during early development 4–6 , it is unclear if local translation in mature axons plays a functional role in neurotransmission of the mammalian central nervous system. Here we show that local translation in axons regulates pyramidal cell neurotransmission in primary visual cortex microcircuits in a synapse-type-specific manner 7,8 . Using paired recordings to manipulate pre- and postsynaptic neurons independently, we found that presynaptic translation sustains neurotransmission and regulates short-term plasticity. This was mediated via mTOR and cap-dependent translation, with presynaptic NMDA receptors acting as an up-stream trigger. By isolating the axon from the soma with laser microsurgery, we unveiled that axonal translation was required to sustain neurotransmission. With live endogenous RNA imaging, we found that RNA granules stably docked in individual presynaptic compartments, suggesting bouton-specific regulation. In agreement, presynaptic translation influenced pyramidal cell synapses to neighbouring pyramidal cells, but not to inhibitory Martinotti cells. Our study establishes local protein synthesis in mature axons as a fundamental regulatory principle that governs information transfer at central synapses.

ABSTRACT Microcircuit function is determined by patterns of connectivity and short-term plasticity that vary with synapse type. Elucidating microcircuit function therefore requires synapse-specific investigation. The state of the art for synapse-specific measurements has long been paired recordings. Although powerful, this method is slow, leading to a throughput problem. To improve yield, we therefore created optomapping — an approximately 100-fold faster 2-photon optogenetic method — which we validated with paired-recording data. Using optomapping, we tested 15,433 candidate excitatory inputs to find 1,184 connections onto pyramidal, basket, and Martinotti cells in mouse primary visual cortex, V1. We measured connectivity, synaptic weight, and short-term dynamics across the V1 layers. We found log-normal synaptic strength distributions, even in individual inhibitory cells, which was previously not known. We reproduced the canonical circuit for pyramidal cells but found surprising and differential microcircuit structures, with excitation of basket cells concentrated to layer 5, and excitation of Martinotti cells dominating in layer 2/3. Excitation of inhibitory cells was denser, stronger, and farther-reaching than excitation of excitatory cells, which promotes stability and difference-of-Gaussian connectivity. We gathered an excitatory short-term plasticitome, which revealed that short-term plasticity is simultaneously target-cell specific and dependent on presynaptic cortical layer. Peak depolarization latency in pyramidal cells also emerged as more heterogeneous, suggesting heightened sensitivity to redistribution of synaptic efficacy. Optomapping additionally revealed high-order connectivity patterns including shared-input surplus for interconnected pyramidal cells in layer 6. Optomapping thus offered both resolution to the throughput problem and novel insights into the principles of neocortical excitatory fine structure. HIGHLIGHTS 2-photon optomapping of microcircuits is verified as fast, accurate, and reliable Synaptic weights distribute log-normally even for individual inhibitory neurons Maximal excitation of basket and Martinotti cells in layer 5 and 2/3, respectively Short-term plasticity depends on layer in addition to target cell

Growing experimental evidence shows that both homeostatic and Hebbian synaptic plasticity can be expressed presynaptically as well as postsynaptically. In this review, we start by discussing this evidence and methods used to determine expression loci. Next, we discuss functional consequences of this diversity in pre- and postsynaptic expression of both homeostatic and Hebbian synaptic plasticity. In particular, we explore the functional consequences of a biologically tuned model of pre- and postsynaptically expressed spike-timing-dependent plasticity complemented with postsynaptic homeostatic control. The pre- and postsynaptic expression in this model predicts 1) more reliable receptive fields and sensory perception, 2) rapid recovery of forgotten information (memory savings) and 3) reduced response latencies, compared to a model with postsynaptic expression only. Finally we discuss open questions that will require a considerable research effort to better elucidate how the specific locus of expression of homeostatic and Hebbian plasticity alters synaptic and network computations.