Abstract As an effective graphical representation method for 1D sequence (e.g., text), Chaos Game Representation (CGR) has been frequently combined with deep learning (DL) for biological analysis. In this study, we developed a unique approach to encode peptide/protein sequences into CGR images for classification. To this end, we designed a novel energy function and enhanced the encoder quality by constructing a Supervised Autoencoders (SAE) neural network. CGR was used to represent the amino acid sequences and such representation was optimized based on the latent variables with SAE. To assess the effectiveness of our new representation scheme, we further employed convolutional neural network (CNN) to build models to study hemolytic/non-hemolytic peptides and the susceptibility/resistance of HIV protease mutants to approved drugs. Comparisons were also conducted with other published methods, and our approach demonstrated superior performance. Supplementary information available online

Lasso peptides exhibit a unique lariat-like knotted structure imparting exceptional stability and thus show promise as therapeutic agents that target cell-surface receptors. One such receptor is the human endothelin ETB receptor, which is implicated in challenging cancers with poor immunotherapy responsiveness. The Streptomyces-derived lasso peptide, RES-701-3, is a selective inhibitor for ETB and a compelling candidate for therapeutic development. However, meager production from a genetically recalcitrant host has limited further structure-activity relationship studies of this potent inhibitor. Here, we report cryo-electron microscopy structures of ETB receptor in both its apo form and complex with RES-701-3, facilitated by a calcineurin-fusion strategy. Hydrophobic interactions between RES-701-3 and the transmembrane region of the receptor, especially involving two tryptophan residues, play a crucial role in RES-701-3 binding. Furthermore, RES-701-3 prevents conformational changes associated with G-protein coupling, explaining its inverse agonist activity. A comparative analysis with other lasso peptides and their target proteins highlights the potential of lasso peptides as precise drug candidates for G-protein-coupled receptors. This structural insight into RES-701-3 binding to ETB receptor offers valuable information for the development of novel therapeutics targeting this receptor and provides a broader understanding of lasso peptide interactions with human cell-surface receptors.

Abstract Motivation Accurate prediction of drug response in each patient is the holy grail in personalized medicine. Recently, deep learning techniques have been witnessed with revival in a variety of areas such as image processing and genomic data analysis, and they will be useful for the coming age of big data analysis in pharmaceutical research and chemogenomic applications. This provides us an impetus to develop a novel deep learning platform to accurately and reliably predict the response of cancer to different drug treatments. Results In this study, we describe a Java-based implementation of deep neural network (DNN) method, termed JavaDL, to predict cancer responses to drugs solely based on their chemical features. To this end, we devised a novel cost function by adding a regularization term which suppresses overfitting. We also adopted an “early stopping” strategy to further reduce overfit and improve the accuracy and robustness of our models. Currently the software has been integrated with a genetic algorithm-based variable selection approach and implemented as part of our JavaDL package. To evaluate our program, we compared it with several machine learning programs including SVM and kNN. We observed that JavaDL either significantly outperforms other methods in model building and prediction or obtains better results in handling big data analysis. Finally, JavaDL was employed to predict drug responses of several highly aggressive triple-negative breast cancer cell lines, and the results showed robust and accurate predictions with r 2 as high as 0.80. Availability The program is freely available at https://imdlab.mdanderson.org/JavaDL/JavaDL.php .