Cryogenic technology is a vital part of our society, not only in our lives, but also in the field of cutting-edge technology. The research and application of cryogenic technology is involved in many important projects in many countries and even in the world, such as aviation, aerospace, energy, transportation, and medicine. With its high specific strength and high specific modulus, carbon fiber reinforced resin matrix composite materials have gradually become the key material for aerospace vehicles, with significant advantages in reducing structural weight and improving structural efficiency. However, in the ultra-low temperature environment such as liquid hydrogen and liquid oxygen, the overall structure of carbon fiber reinforced resin matrix composites is severely tested by the environment, and it is extremely important to evaluate the mechanical properties of the composites under ultra-low temperature due to the difference of their material structure and properties from those of traditional materials, and the difference of thermal expansion coefficients between the reinforcing material carbon fiber and the resin matrix in rocket fuel. In this paper, the epoxy resin-based composite system was prepared by modifying TDE-85 epoxy resin with low-viscosity cyanate resin through molecular structure design, which is suitable for ultra-low temperature environment. The surface tension and dynamic contact angle of the modified epoxy resin are better than those of the pure epoxy resin, and it can form a good infiltration with carbon fiber and the interfacial properties of the composite are excellent. Secondly, the modified epoxy resin-based composite unidirectional plate was prepared by wet winding molding process, and the low-temperature mechanical property test specimens were prepared according to the relevant test standards. The mechanical properties were tested at −196℃, −150℃, −90℃ and room temperature 25℃ to obtain the low-temperature mechanical properties of the composite system, which provided the basis for the design of the composite system in the ultra-low temperature environment. Finally, the microstructure of the epoxy matrix composites was characterized by SEM method after the different temperature tests. The material structure, morphology, and composition were characterized by field emission scanning electron microscopy (FESEM, M400 FEI) with energy dispersive X-ray spectroscopy (EDS). In this paper, TDE-85 epoxy resin was modified with low viscosity cyanate resin to produce a modified epoxy resin suitable for ultra-low temperature environment, and the process properties of the epoxy resin were characterized. The surface tension of the modified epoxy resin was 43.405 mN/m, which was significantly lower than that of the pure epoxy resin at room temperature of 48.814 mN/m. Therefore, the modified epoxy resin had better flowability and required less time to wet the fibers during the molding process, resulting in higher molding efficiency.

ABSTRACT We recently measured the fitness effects of a large number of coding mutations in yeast under four laboratory conditions, finding that most synonymous mutations are strongly deleterious although they are overall significantly less detrimental than nonsynonymous mutations. Kruglyak et al . believe that most nonsynonymous and nearly all synonymous mutations have no detectable fitness effects, so hypothesize that our results largely reflect the fitness effects of CRISPR/Cas9 off-target edits and secondary mutations that occurred in mutant construction. Dhindsa et al . argue that our findings contradict other yeast and human mutagenesis studies, human allele frequency distributions, and disease gene mapping results. We find Kruglyak et al .’s hypothesis unsupported by prior yeast genome editing studies and mutation rate estimates. Furthermore, their hypothesis makes a series of predictions that are falsified by our published and newly collected data. Hence, their hypothesis cannot explain our observations. Dhindsa et al .’s comparisons between synonymous and nonsynonymous mutations in prior mutagenesis studies and in contributions to disease are unfair and human allele frequency distributions can be compatible with our fitness estimates when multiple complicating factors are considered. While our fitness estimates of yeast synonymous mutants overturn the (nearly) neutral assumption of synonymous mutations, they are not inconsistent with various existing data.

ABSTRACT Lung cancer is the leading cause of cancer death worldwide, with lung adenocarcinoma being the most common subtype. Many oncogenes and tumor suppressor genes are altered in this cancer type and the discovery of oncogene mutations has led to the development of targeted therapies that have improved clinical outcomes. However, a large fraction of lung adenocarcinomas lacks mutations in known oncogenes, and the genesis and treatment of these oncogene-negative tumors remain enigmatic. Here, we perform iterative in vivo functional screens using quantitative autochthonous mouse model systems to uncover the genetic and biochemical changes that enable efficient lung tumor initiation in the absence of oncogene alterations. Through the generation of hundreds of diverse combinations of tumor suppressor alterations, we demonstrate that the inactivation of suppressors of the RAS and PI3K pathways drive the development of oncogene-negative lung adenocarcinoma. Human genomic data and histology identified RAS/MAPK and PI3K pathway activation as a common event in oncogene- negative human lung adenocarcinomas. We demonstrate that these Onc-negative RAS/PI3K tumors and related cell lines are vulnerable to pharmacological inhibition of these signaling axes. These results transform our understanding of this prevalent yet understudied subtype of lung adenocarcinoma.

Abstract The complete nucleotide sequence of the Akebia trifoliata chloroplast (cp) genome was reported and characterized in this study. The cp genome is a closed circular molecule of 157 949 bp, composed of a pair of IR regions of 26 149 bp, one LSC region of 86 595 bp, and one SSC region of 19 056 bp. The GC contents of the LSC, SSC, and IR regions, and the whole cp genome are 37.11%, 33.62%, 43.08% and 38.66%, respectively. The cp genome contains 130 predicted functional genes, including 85 PCGs of 79 107 bp, 37 tRNA and 8 rRNA genes of 11 851 bp. 168 SSRs and 23 long repeats were identified in the cp genome. The results revealed that 21 891 codons characterize the coding capacity of 85 protein-coding genes in Akebia trifoliata , 10.84% and 1.20% of the codons coded for leucine and cysteine respectively. The usage of the start codon exhibited no bias in the A. trifoliata cp genome. Phylogenetic analysis suggest that A. trifoliata is most closely related to S. japonica , which then formed a cluster with N. dormestica and M. saniculifolia to form subgroup of Ranunculales. Our study provides information on mangrove plant species in coastal intertidal zones.

Abstract Lung cancer brain metastases (LC-BrMs) are frequently associated with dismal mortality rates in patients with lung cancer; however, standard of care therapies for LC-BrMs are still limited in their efficacy. A deep understanding of molecular mechanisms and tumor microenvironment of LC-BrMs will provide us with new insights into developing novel therapeutics for treating patients with LC-BrMs. Here, we performed integrated analyses of genomic, transcriptomic, proteomic and metabolomic data which were derived from a total number of 174 patients with paired and unpaired primary lung cancer and LC-BrM, spanning four published and two newly generated patient cohorts on both bulk and single cell levels. We uncovered that LC-BrMs exhibited significantly higher intra-tumor heterogeneity. We also observed that mutations in a subset of genes were almost always shared by both primary lung cancers and LC-BrM lesions, including TTN, TP53, MUC16, LRP1B, RYR2, and EGFR . In addition, the genome-wide landscape of somatic copy number alterations was similar between primary lung cancers and LC-BrM lesions. Nevertheless, several regions of focal amplification were significantly enriched in LC-BrMs, including 5p15.33 and 20q13.33. Intriguingly, integrated analyses of transcriptomic, proteomic and metabolomic data revealed mitochondrial-specific metabolism was activated but tumor immune microenvironment was suppressed in LC-BrMs. Subsequently, we validated our results by conducting real-time quantitative reverse transcription PCR experiments, immunohistochemistry and multiplexed immunofluorescence staining of patients’ paired tumor specimens. Patients with a higher expression of mitochondrial metabolism genes but a lower expression of immune genes in their LC-BrM lesions tended to have a worse survival outcome. Therapeutically, targeting oxidative phosphorylation with gamitrinib in patient-derived organoids specific to LC-BrMs induced apoptosis and inhibited cell proliferation. The combination of gamitrinib plus anti-PD-1 immunotherapy significantly improved survival of mice bearing LC-BrMs. In conclusion, our findings not only provide comprehensive and integrated perspectives of molecular underpinnings of LC-BrMs but also contribute to the development of a potential, rationale-based combinatorial therapeutic strategy with the goal of translating it into clinical trials for patients with LC-BrMs.

ABSTRACT Cancer associated fibroblasts (CAFs) support tumors via multiple mechanisms, including maintaining the immunosuppressive tumor microenvironment and limiting infiltration of immune cells. The prolyl isomerase PIN1, whose overexpression in CAFs hasn’t been fully profiled yet, plays critical roles in tumor initiation and progression. To decipher effects of selective PIN1 inhibition in CAFs on pancreatic cancer, we formulate DNA-barcoded micellular systems (DMS) encapsulating PIN1 inhibitor. DMS functionalized with CAFs-targeting antibodies (antiCAFs-DMS) can selectively inhibit PIN1 in CAFs of the tumor, leading to efficacious but temporal tumor inhibitions. We further integrate DNA aptamers (AptT), which can engage CD8 + T lymphocytes, to antiCAFs-DMS and thus prepare the bispecific antiCAFs-DMS-AptT system. AntiCAFs-DMS-AptT shows its potent capacity to eradicate pre-established subcutaneous and orthotopic pancreatic cancer on mice.

ABSTRACT Small cell lung cancer (SCLC) is a highly lethal form of lung cancer. The high mutation burden in SCLC cells makes it challenging to predict key drivers of SCLC from genome sequencing data, thereby hindering the identification of possible therapeutic targets. Here we develop a quantitative multiplexed approach based on lentiviral barcoding with somatic CRISPR/Cas9-mediated genome editing to functionally investigate candidate regulators of tumor initiation and growth in genetically engineered mouse models of SCLC. Lentiviral vector-mediated SCLC initiation was greatly enhanced by naphthalene pre-treatment, enabling high multiplicity of tumor clones for analysis through high-throughput sequencing methods. Based on a meta-analysis across multiple human SCLC genomic datasets, we quantified the impact of inactivating 39 genes across many candidate pathways and captured both positive and detrimental effects on SCLC initiation and progression upon gene inactivation. This analysis and subsequent validation in human SCLC cells identified TSC1 in the PI3K-AKT-mTOR pathway as a robust tumor suppressor in SCLC. This new approach should illuminate novel drivers of SCLC, facilitate the development of precision therapies for defined SCLC genotypes, and identify new therapeutic targets.

Cancer genome sequencing has uncovered substantial complexity in the mutational landscape of tumors. Given this complexity, experimental approaches are necessary to establish the impact of combinations of genetic alterations on tumor biology and to uncover genotype-dependent effects on drug sensitivity. In lung adenocarcinoma, EGFR mutations co-occur with many putative tumor suppressor gene alterations, however the extent to which these alterations contribute to tumor growth and their response to therapy in vivo has not been explored experimentally. By integrating a novel mouse model of oncogenic EGFR -driven Trp53 -deficient lung adenocarcinoma with multiplexed CRISPR– Cas9 -mediated genome editing and tumor barcode sequencing, we quantified the effects of inactivation of ten putative tumor suppressor genes. Inactivation of Apc , Rb1 , or Rbm10 most strongly promoted tumor growth. Unexpectedly, inactivation of Lkb1 or Setd2 – which were the strongest drivers of tumor growth in an oncogenic Kras -driven model – reduced EGFR -driven tumors growth. These results were consistent with the relative frequency of these tumor suppressor gene alterations in human EGFR - and KRAS -driven lung adenocarcinomas. Furthermore, Keap1 inactivation reduced the sensitivity of tumors to osimertinib in the EGFRL858R ; p53 flox/flox model. Importantly, in human EGFR / TP53 mutant lung adenocarcinomas, mutations in the KEAP1 pathway correlated with decreased time on tyrosine kinase inhibitor treatment. Our study highlights how genetic alterations can have dramatically different biological consequences depending on the oncogenic context and that the fitness landscape can shift upon drug treatment.### Competing Interest StatementK.Politi is co-inventor on a patent licensed to Molecular MD for EGFR T790M mutation testing (through MSKCC). K.Politi has received Honoraria/Consulting fees from Takeda, NCCN, Novartis, Merck, AstraZeneca, Tocagen, Maverick Therapeutics and Dynamo Therapeutics and research support from AstraZeneca, Kolltan, Roche and Symphogen. M. M. Winslow has received honoraria from the speakers bureaus of Genentech, Merck, and Amgen. M. M. Winslow and D. Petrov have ownership interest (including stock, patents, etc.) in D2G Oncology and are a consultant/advisory board members for D2G Oncology. M. Diehn reports research funding from Varian Medical Systems and Illumina, ownership interest in CiberMed, patent filings related to cancer biomarkers, paid consultancy from Roche, AstraZeneca, and BioNTech, and travel/honoraria from RefleXion and Illumina.

Backgroud Hantaan virus (HTNV) , as one of the pathogenic hantaviruses of HFRS, has raised serious concerns in Eurasia. China and its neighbors, especially Russia and South Korea, are seriously suffered HTNV infections. Methodology and Principal Findings To better understand HTNV genetic diversity and dynamics, we analyzed all available complete sequences derived from the S and M segments with bio-informatic tools. Our study revealed 11 phylogroups and sequences showed obvious geographic clustering. We found 42 significant amino acid variants sites and 18 of them located in immune epitopes. Nine recombination events and seven reassortment isolates were deteced in our study. Sequences from Guizhou were highly genetic divergent, characterized by the emergence of multiple lineages, recombination and reassortment events. We found that HTNV probably emerged in Zhejiang about 1,000 years ago and the population size expanded from 1980s to 1990s. Bayesian stochastic search variable selection analysis revealed that Heilongjiang, Shaanxi and Guizhou played important roles in HTNV evolution and migration. Conclusions/Significance These findings reveal the original and evolution features of HTNV which might assist in understanding Hantavirus epidemics and would be useful for disease prevention and control.

The lack of knowledge about the relationship between tumor genotypes and therapeutic responses remains one of the most important gaps in enabling the effective use of cancer therapies. Here, we couple a multiplexed and quantitative platform with robust statistical methods to enable pharmacogenomic mapping of lung cancer treatment responses in vivo. We uncover a surprisingly complex map of genotype-specific therapeutic responses, with over 20% of possible interactions showing significant resistance or sensitivity. We validate one of these interactions - the resistance of Keap1 mutant tumors to platinum therapy - using a large patient response dataset. Our results highlight the importance of understanding the genetic determinants of treatment responses in the development of precision therapies and define a strategy to identify such determinants.