Phase 3 studies of intravenous amivantamab demonstrated efficacy across

Abstract Reward-seeking behavior is frequently associated with risk of punishment. There are two types of punishment: positive, resulting in an unpleasant outcome, and negative, resulting in omission of a reinforcing outcome. Although the medial prefrontal cortex (mPFC) is important in avoiding punishment, whether it is important for avoiding both positive and negative punishment and how it contributes to such avoidance are not clear. In this study, we trained male mice to perform decision-making tasks under the risks of positive (air-puff stimulus) and negative (reward omission) punishment. We found that pharmacological inactivation of mPFC enhanced the reward-seeking choice under the risk of positive, but not negative, punishment. In reinforcement learning models, this behavioral change was well-explained by hypersensitivity to the reward, rather than a decrease in the strength of aversion to punishment. Our results suggest that mPFC suppresses reward-seeking behavior by reducing sensitivity to reward under the risk of positive punishment.

Sensorimotor learning requires reorganization of neuronal activity in the premotor cortex (PM) and primary motor cortex (M1). However, how PM- and M1-specific reorganization occurs in primates remains unclear. We conducted calcium imaging of these areas in common marmosets while they learned a two-target reaching (pull/push) task. Throughout learning, the dorsorostral PM (PMdr) showed peak activity earlier than the dorsocaudal PM (PMdc) and M1. PMdr showed decreased representation of newly introduced (push) movement, whereas PMdc and M1 maintained high representation. Many task-related neurons in PMdc and M1 exhibited a strong preference to either movement direction. PMdc neurons dynamically switched their preferred direction, whereas M1 neurons stably retained their preferred direction. Differences in preferred direction between adjacent neurons in PMdc increased during learning. These results suggest that in primate sensorimotor learning, dynamic motor representation in PMdc converts the cognitive sensorimotor signals of PMdr to stable and specific motor representation of M1.

In vivo two-photon calcium imaging currently allows us to observe the activity of multiple neurons up to ~900 µm below the cortical surface without cortical invasion. However, many other important brain areas are located deeper than this. Here, we used a 1100 nm laser, which underfilled the back aperture of the objective, and red genetically encoded calcium indicators to establish two-photon calcium imaging of the intact mouse brain and detect neural activity up to 1200 μm from the cortical surface. This imaging was obtained from the medial prefrontal cortex (the prelimbic area) and the hippocampal CA1 region. We found that the neural activity related to reward prediction is higher in the prelimbic area than in layer 2/3 of the secondary motor area, while it is negligible in the hippocampal CA1 region. Reducing the invasiveness of imaging is an important strategy to reveal the brain processes active in cognition and memory.

The transformation of sensory inputs to appropriate goal-directed actions requires estimation of sensory-cue values based on outcome history. To clarify how cortical neurons represent an outcome-predicting cue and actual outcome, we conducted wide-field and two-photon calcium imaging of the mouse neocortex during performance of a classical conditioning task with two cues with different water-reward probabilities. Although licking behavior dominated the area-averaged activity over the whole dorsal neocortex, dorsomedial frontal cortex (dmFrC) affected other dorsal frontal cortical activities, and its inhibition extinguished differences in anticipatory licking between the cues. In individual frontal cortical neurons, the reward-predicting cue was not simultaneously represented with the current or past reward, but licking behavior was frequently multiplexed with the reward-predicting cue and current or past reward. Deep-layer neurons in dmFrC most strongly represented the reward-predicting cue and recent reward history. Our results suggest that these neurons ignite the cortical processes required to select appropriate actions.

Gabapentinoid anticonvulsants are standard treatment for neuropathic pain and are often combined with opioids for treating cancer. It is assumed that this combination may heighten somnolence and respiratory depression due to the inhibitory effects of opioids on the central nervous system. Although pregabalin, a gabapentinoid, is known to increase somnolence frequency during opioid therapy, whether mirogabalin exerts similar effects on somnolence frequency under opioid therapy remains unknown. This study examined the signals of somnolence and respiratory depression in response to pregabalin and mirogabalin use by utilizing data from the Japanese Adverse Drug Event Report database and assessed their interaction with strong opioid analgesics.