Immune checkpoint inhibitors (ICIs) for cancer therapy frequently induce immune-related adverse effects (IRAEs). Therefore, most patients with preexisting autoimmune diseases have been excluded from clinical trials of ICIs. This study was undertaken to evaluate the safety and efficacy of ICIs in patients with preexisting autoimmune disease and cancer.A retrospective cohort study was conducted from January 2017 to January 2018 via 3 French national networks of experts in oncology and autoimmunity. Adults with preexisting autoimmune disease who were receiving ICIs were assessed for the occurrence of flare of preexisting autoimmune disease, other IRAEs, and cancer response.The study included 112 patients who were followed up for a median of 8 months. The most frequent preexisting autoimmune diseases were psoriasis (n = 31), rheumatoid arthritis (n = 20), and inflammatory bowel disease (n = 14). Twenty-four patients (22%) were receiving immunosuppressive therapy at ICI initiation. Autoimmune disease flare and/or other IRAE(s) occurred in 79 patients (71%), including flare of preexisting autoimmune disease in 53 patients (47%) and/or other IRAE(s) in 47 patients (42%), with a need for immunosuppressive therapy in 48 patients (43%) and permanent discontinuation of ICI in 24 patients (21%). The median progression-free survival was shorter in patients receiving immunosuppressive therapy at ICI initiation (3.8 months versus 12 months; P = 0.006), confirmed by multivariable analysis. The median progression-free survival was shorter in patients who experienced a flare of preexisting autoimmune disease or other IRAE, with a trend toward better survival in the subgroup without immunosuppressant use or ICI discontinuation.Our findings indicate that flares or IRAEs occur frequently but are mostly manageable without ICI discontinuation in patients with a preexisting autoimmune disease. Immunosuppressive therapy at baseline is associated with poorer outcomes.

BiomiX addresses the data analysis bottleneck in high-throughput omics technologies, enabling the efficient, integrated analysis of multiomics data obtained from two cohorts. BiomiX incorporates diverse omics data. DESeq2/Limma packages analyze transcriptomics data, while statistical tests determine metabolomics peaks. The metabolomics annotation uses the mass-to-charge ratio in the CEU Mass Mediator database and fragmentation spectra in the TidyMass package while Methylomics analysis is performed using the ChAMP R package. Multiomics Factor Analysis (MOFA) integration and interpretation identifies common sources of variations among omics. BiomiX provides comprehensive outputs, including statistics and report figures, also integrating EnrichR and GSEA for biological process exploration. Subgroup analysis based on user gene panels enhances comparisons. BiomiX implements MOFA automatically, selecting the optimal MOFA model to discriminate the two cohorts being compared while providing interpretation tools for the discriminant MOFA factors. The interpretation relies on innovative bibliography research on Pubmed, which provides the articles most related to the discriminant factor contributors. The interpretation is also supported by clinical data correlation with the discriminant MOFA factors and pathways analyses of the top factor contributors. The integration of single and multi-omics analysis in a standalone tool, together with the implementation of MOFA and its interpretability by literature, constitute a step forward in the multi-omics landscape in line with the FAIR data principles. The wide parameter choice grants a personalized analysis at each level based on the user requirements. BiomiX is a user-friendly R-based tool compatible with various operating systems that aims to democratize multiomics analysis for bioinformatics non-experts.

ABSTRACT Immunological memory is essential for effective immune protection upon antigen rechallenge. Memory B cells encompass multiple subsets, heterogeneous in terms of phenotypes, origins and precursors, anatomical localization, and functional responses. B-cell responses are conditioned by micro-environmental signals, including cytokines. Here, we analyzed in vitro the effects of two cytokines implicated in B-cell differentiation, interferon-alpha (IFN-α) and interleukin (IL)-21, on the early functional response of four different mature B-cell subsets (IgD - CD27 - naive, IgD + CD27 + unswitched, IgD - CD27 + switched and double-negative B cells). The dual response of naive and memory B cells to IL-21 allowed us to uncover a unique IgD + CD27 - CD10 - B-cell population (referred to as NARB + ) characterized by the expression of marginal zone B-cell markers CD45RB and CD1c. Similar to memory B cells, NARB + cells were in a pre-activated state, allowing them to rapidly differentiate into plasmablasts upon innate signals while maintaining their susceptibility to IL-21 activation-induced apoptosis as observed for the naive compartment. Both in-depth phenotypic analysis of circulating B cells, and identification of these cells in spleen, tonsil and gut-associated lymphoid tissues, supported that NARB + are uncommitted precursors of human marginal zone B cells.

Background:

 Primary Sjögren's syndrome (pSS) is an autoimmune disease, known for its disabling effect and chronic course. One of the peculiar symptoms is the lachrymal glands dryness associated often but not limited to dry mouth, dental disorders, joint pain, fatigue, and, in severe cases, systemic complications. The most relevant clinical feature is the infiltration of lymphocytes within the salivary glands and the development of an autoimmune endocrinopathy that can overstimulate lymphocytes until the development of lymphoma in 5% of the patients. pSS treatments are limited, and a deeper disease understanding is mandatory. Recently, Soret et al¹ proposed a novel classification of pSS patients, in line with the PRECISESADS project², aiming to reclassify the autoimmune diseases based on their biology more than the clinical features. 

Objectives:

 The 'interferon' cluster 1 (C1), 'healthy-like' cluster 2 (C2), 'lymphoid' cluster 3 (C3) and 'inflammatory' cluster 4 (C4) are analysed with novel datasets and omics from the same patients of the Soret et al study, including RNA-seq data from B lymphocytes and metabolomics data from plasma and urine. The multi-omics data integration by the MOFA algorithm is applied to extract factors able to catch the common variance from the novel and older omics. This study aims to extend the previous work and identify metabolomics markers easily obtainable with routine analysis to classify new pSS patients and provide the best care. 

Methods:

 Bioinformatics analyses were performed on the PRECISESADS datasets, including transcriptomics, metabolomics, methylomics and clinical data from over 300 pSS patients. The B-cell transcriptome was analysed using DESeq and GSEA. Plasma and urine metabolomics peak changes were quantified, statistically tested, and annotated using the Ceu Mass Mediator database. Common sources of variation among all the databases were identified using the MOFA integration analysis for each cluster, and the factor tested to be significantly discriminant to CTRLs. The clustering was performed in B-cell, plasma and urine data by linear discriminant analysis (LDA). 

Results:

 The B cell transcriptome highlighted the clusters C1 and C3 as the most affected by the interferon pathway, while C2 and C4 showed few differences compared to CTRLs. The cluster C4, marked by lymphopenia, had a low contribution of B lymphocytes in driving this patient cluster. Glycosylation genes (GALNTL6, MGAT3 and ENOSF1) contributed to the C2 and C4 differences among the clusters, while C1 and C3 by interferon signalling. Metabolomics analysis shed light on differences only in the plasma C1 cluster, where Lysophosphatidylcholine (LysoPC), phosphatidylinositol (PI) and neutral sphingolipids were upregulated, together with metabolites related to protein and nucleotide degradation. All clusters had a MOFA factor linked to interferon except the C2, where a single significant factor driven by B cell genes was associated with epigenetic modifications. Cluster 4 showed a factor associated with apoptosis in line with the lymphopenia, and carnitine complex showed a protective role in C1, C3, and C4 clusters, always contributing against their phenotype. LDA unveiled the drivers of the cluster differences, including interferon for B lymphocytes and cholines-associated lipids and phosphatidylinositol for plasma. 

Conclusion:

 This study provided novel details about the clustering of pSS patients observed in other studies^1,2. B lymphocytes in cluster C4 showed little difference compared to CTRLs, while glycosylation, interferon signalling and epigenetics are proposed as drivers in B cell alteration in the other Sjogren clusters. PI, choline lipids and carnitine were identified in plasma as discriminant markers in the pSS clustering prediction, making them promising for their easy clinical measurement. 

REFERENCES:

 [1] Soret, P. A new molecular classification to drive precision treatment strategies in primary Sjögren's syndrome. Nat Commun 12, 3523 (2021). [2] Barturen, G. et al. Integrative Analysis Reveals a Molecular Stratification of Systemic Autoimmune Diseases. Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ73, 1073–1085 (2021). 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 CRISTIAN IPERI: None declared, Alvaro Fernández-Ochoa: None declared, Jacques-Olivier Pers: None declared, Nathan Foulquier: None declared, Guillermo Barturen: None declared, Marta Alarcon-Riquelme As part of the public European project PRECISESADS from the Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking under Grant Agreement Number 115565. Innovative Health initiative from the European Union with in-kind contributions from the pharmaceutical industry (Sanofi, Roche, GSK, BMS, Novartis, Janssen, Tekada, Astra Zeneca and Pfizer. Payments are within the project and only BMS has made direct payments to her institution for personnel., Divi Cornec: None declared, Anne Bordron: None declared, Christophe Jamin: None declared.

Background:

 Sjögren's Syndrome (SjS) is a complex autoimmune disease predominantly affecting the salivary and lacrimal glands, leading to hallmark symptoms such as dry eyes and mouth. Its distinctive clinical manifestations, coupled with symptom overlap with other disorders, make its diagnosis challenging. Traditional diagnostic criteria, as outlined by the American College of Rheumatology (ACR), encompass clinical assessments, including Anti-Ro/SSA antibody levels, focus score, and quantification of dry eye and mouth. Despite their utility, these criteria often suffer from issues of reproducibility and sensitivity. This underscores the pressing need for more advanced and reliable diagnostic techniques in the field. 

Objectives:

 In this work we developed a deep learning algorithm that combines clinical data with histopathological images of minor salivary glands in order to predict for Sjögren's syndrome. By analyzing H&E stained labial gland biopsies using a Convolutional Neural Network (CNN) encoder in conjunction with a Multi-Layer Perceptron (MLP) and the ACR criteria. This strategy aims to improve diagnostic precision above and beyond the capabilities of traditional techniques, providing a notable improvement in the diagnosis and treatment planning of Sjögren's Syndrome patients. 

Methods:

 Data for this study was sourced from the DIApSS (Diagnostic Suspicion of Primitive Sjögren's Syndrome - Brest Cohort, NCT03681964) observational study. Our dataset comprised 167 patients, 95 confirmed Sjögren's patients and 72 non-Sjögren's participants. Patients were split into three groups training: 99 for training, 33 for validation, and 33 for testing. Our pipeline includes a Multi-Layer Perceptron (MLP) and a Convolutional Neural Network (CNN) encoder, implemented using PyTorch. The MLP processes clinical data: gender, xerophthalmia symptoms, Schirmer's test, and Anti-Ro/SSA (UA/mL) and the CNN encoder, which processes H&E stained labial gland biopsy images. The combined output of both models is then fed into a classification head for prediction. 

Results:

 Evaluating the diagnostic precision using the clinical data alongside H&E Whole Slide Images (WSI), we obtained an Area Under the Curve (AUC) of 0.98, Accuracy of 0.86, kappa score 0.69, and a recall of 0.86. Cohen's kappa score of 0.69 indicates that the model's predictions show a moderate degree of agreement that goes beyond chance. 

Conclusion:

 This study successfully demonstrates the potential of integrating clinical data and histopathological images to obtain significant diagnostic accuracy. This approach paves the way for more reliable and reproducible diagnoses of Sjögren's Syndrome.In future studies we will focus on refining the trained models and exploring further the analysis of the histopathological images. 

REFERENCES:

 NIL 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Abstract In the field of complex autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE), systems immunology approaches have proven invaluable in translational research settings. Large-scale datasets of transcriptome profiling have been collected and made available to the research community in public repositories, but remain poorly accessible and usable by mainstream researchers. Enabling tools and technologies facilitating investigators’ interaction with large-scale datasets such as user-friendly web applications could promote data reuse and foster knowledge discovery. Microarray blood transcriptomic data from the LUPUCE cohort (publicly available on Gene Expression Omnibus, GSE49454), which comprised 157 samples from 62 adult SLE patients, were analyzed with the third-generation (BloodGen3) module repertoire framework, which comprises modules and module aggregates. These well-characterized samples corresponded to different levels of disease activity, different types of flares (including biopsy-proven lupus nephritis), different auto-antibody profiles and different levels of interferon signatures. A web application was deployed to present the aggregate-level, module-level and gene-level analysis results from LUPUCE dataset. Users can explore the similarities and heterogeneity of SLE samples, navigate through different levels of analysis, test hypotheses and generate custom fingerprint grids and heatmaps, which may be used in reports or manuscripts. This resource is available via this link: https://immunology-research.shinyapps.io/LUPUCE/. This web application can be employed as a stand-alone resource to explore changes in blood transcript profiles in SLE, and their relation to clinical and immunological parameters, to generate new research hypotheses.