Platelet-derived growth factor-B (PDGFB) is necessary for normal cardiovascular development, but the relative importance of different cellular sources of PDGFB has not been established. Using Cre-lox techniques, we show here that genetic ablation of Pdgfb in endothelial cells leads to impaired recruitment of pericytes to blood vessels. The endothelium-restricted Pdgfb knockout mutants also developed organ defects including cardiac, placental and renal abnormalities. These defects were similar to those observed in Pdgfb null mice. However, in marked contrast to the embryonic lethality of Pdgfb null mutants, the endothelium-specific mutants survived into adulthood with persistent pathological changes,including brain microhemorrhages, focal astrogliosis, and kidney glomerulus abnormalities. This spectrum of pathological changes is reminiscent of diabetic microangiopathy, suggesting that the endothelium-restricted Pdgfb knockouts may serve as models for some of the pathogenic events of vascular complications to diabetes.

Gremlin-1 has been implicated in liver fibrosis in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) via inhibition of bone-morphogenetic protein (BMP) signalling and has thereby been identified as a potential therapeutic target. Using rat in vivo and human in vitro and ex vivo model systems of MASH fibrosis, we show that neutralisation of Gremlin-1 activity with monoclonal therapeutic antibodies does not reduce liver inflammation or liver fibrosis. Still, Gremlin-1 was upregulated in human and rat MASH fibrosis, but expression was restricted to a small subpopulation of COL3A1/THY1 + myofibroblasts. Lentiviral overexpression of Gremlin-1 in LX-2 cells and primary hepatic stellate cells led to changes in BMP-related gene expression, which did not translate to increased fibrogenesis. Furthermore, we show that Gremlin-1 binds to heparin with high affinity, which prevents Gremlin-1 from entering systemic circulation, prohibiting Gremlin-1-mediated organ crosstalk. Overall, our findings suggest a redundant role for Gremlin-1 in the pathogenesis of liver fibrosis, which is unamenable to therapeutic targeting.