Despite intensive research, hydrogels currently available for tissue repair in the musculoskeletal system are unable to meet the mechanical, as well as the biological, requirements for successful outcomes. Here we reinforce soft hydrogels with highly organized, high-porosity microfibre networks that are 3D-printed with a technique termed as melt electrospinning writing. We show that the stiffness of the gel/scaffold composites increases synergistically (up to 54-fold), compared with hydrogels or microfibre scaffolds alone. Modelling affirms that reinforcement with defined microscale structures is applicable to numerous hydrogels. The stiffness and elasticity of the composites approach that of articular cartilage tissue. Human chondrocytes embedded in the composites are viable, retain their round morphology and are responsive to an in vitro physiological loading regime in terms of gene expression and matrix production. The current approach of reinforcing hydrogels with 3D-printed microfibres offers a fundament for producing tissue constructs with biological and mechanical compatibility. Hydrogels are commonly used materials for tissue engineering, but they can lack the structural properties required for load-bearing and mechanical applications. Here, the authors prepare a polycaprolactone scaffold using melt-electrospinning to reinforce a gelatin methacrylamide hydrogel.

In this article a model for the evolution of a spherically symmetric, nonnecrotic tumor is presented. The effects of nutrients and inhibitors on the existence and stability of time-independent solutions are studied. With a single nutrient and no inhibitors present, the trivial solution, which corresponds to a state in which no tumor is present, persists for all parameter values, whereas the nontrivial solution, which corresponds to a tumor of finite size, exists for only a prescribed range of parameters, which corresponds to a balance between cell proliferation and cell death. Stability analysis, based on a two-timing method, suggests that, where it exists, the nontrivial solution is stable and the trivial solution unstable. Otherwise, the trivial solution is stable. Modification to these characteristic states brought about by the presence of different types of inhibitors are also investigated and shown to have significant effect. Implications of the model for the treatment of cancer are also discussed.

Most of the existing mathematical models for tumour growth and tumour-induced angiogenesis neglect blood flow. This is an important factor on which both nutrient and metabolite supply depend. In this paper we aim to address this shortcoming by developing a mathematical model which shows how blood flow and red blood cell heterogeneity influence the growth of systems of normal and cancerous cells. The model is developed in two stages. First we determine the distribution of oxygen in a native vascular network, incorporating into our model features of blood flow and vascular dynamics such as structural adaptation, complex rheology and red blood cell circulation. Once we have calculated the oxygen distribution, we then study the dynamics of a colony of normal and cancerous cells, placed in such a heterogeneous environment. During this second stage, we assume that the vascular network does not evolve and is independent of the dynamics of the surrounding tissue. The cells are considered as elements of a cellular automaton, whose evolution rules are inspired by the different behaviour of normal and cancer cells. Our aim is to show that blood flow and red blood cell heterogeneity play major roles in the development of such colonies, even when the red blood cells are flowing through the vasculature of normal, healthy tissue.

In this paper the theory of mixtures is used to develop a two-phase model of an avascular tumour, which comprises a solid, cellular, phase and a liquid phase. Mass and momentum balances which are used to derive the governing equations are supplemented by constitutive laws that distinguish the two phases and enable the stresses within the tumour to be calculated. Novel features of the model include the dependence of the cell proliferation rate on the cellular stress and the incorporation of mass exchange between the two phases. A combination of numerical and analytical techniques is used to investigate the sensitivity of equilibrium tumour configurations to changes in the model parameters. Variation of parameters such as the maximum cell proliferation rate and the rate of natural cell death yield results which are consistent with analyses performed on simpler tumour growth models and indicate that the two-phase formulation is a natural extension of the earlier models. New predictions relate to the impact of mechanical effects on the tumour's equilibrium size which decreases under increasing stress and/or external loading. In particular, as a parameter which measures the reduction in cell proliferation due to cell stress is increased a critical value is reached, above which the tumour is eliminated.

Treatment of severe COVID-19 is currently limited by clinical heterogeneity and incomplete description of specific immune biomarkers. We present here a comprehensive multi-omic blood atlas for patients with varying COVID-19 severity in an integrated comparison with influenza and sepsis patients versus healthy volunteers. We identify immune signatures and correlates of host response. Hallmarks of disease severity involved cells, their inflammatory mediators and networks, including progenitor cells and specific myeloid and lymphocyte subsets, features of the immune repertoire, acute phase response, metabolism, and coagulation. Persisting immune activation involving AP-1/p38MAPK was a specific feature of COVID-19. The plasma proteome enabled sub-phenotyping into patient clusters, predictive of severity and outcome. Systems-based integrative analyses including tensor and matrix decomposition of all modalities revealed feature groupings linked with severity and specificity compared to influenza and sepsis. Our approach and blood atlas will support future drug development, clinical trial design, and personalized medicine approaches for COVID-19.

Abstract Organoids are multi-cellular structures that are cultured in vitro from stem cells to resemble specific organs (e.g., brain, liver) in their three-dimensional composition. Dynamic changes in the shape and composition of these model systems can be used to understand the effect of mutations and treatments in health and disease. In this paper, we propose a new technique in the field of topological data analysis for DEtecting Temporal shape changes with the Euler Characteristic Transform (DETECT). DETECT is a rotationally invariant signature of dynamically changing shapes. We demonstrate our method on a data set of segmented videos of mouse small intestine organoid experiments and show that it outperforms classical shape descriptors. We verify our method on a synthetic organoid data set and illustrate how it generalizes to 3D. We conclude that DETECT offers rigorous quantification of organoids and opens up computationally scalable methods for distinguishing different growth regimes and assessing treatment effects.

Abstract Extracellular matrix (ECM) organization influences cancer development and progression. It modulates the invasion of cancer cells and can hinder the access of immune cells to cancer cells. Effective quantification of ECM architecture and its relationship to the position of different cell types is, therefore, important when investigating the role of ECM in cancer development. Using topological data analysis (TDA), particularly persistent homology and Dowker persistent homology, we develop a novel analysis pipeline for quantifying ECM architecture, spatial patterns of cell positions, and the spatial relationships between distinct constituents of the tumour microenvironment. We apply the pipeline to 44 surgical specimens of lung adenocarcinoma from the lung TRACERx study stained with picrosirius red and haematoxylin. We show that persistent homology effectively encodes the architectural features of the tumour microenvironment. Inference using pseudo-time analysis and spatial mapping to centimetre scale tissues suggests a gradual and progressive route of change in ECM architecture, with two different end states. Dowker persistent homology enables the analysis of spatial relationship between any pair of constituents of the tumour microenvironment, such as ECM, cancer cells, and leukocytes. We use Dowker persistent homology to quantify the spatial segregation of cancer and immune cells over different length scales. A combined analysis of both topological and non-topological features of the tumour microenvironment indicates that progressive changes in the ECM are linked to increased immune exclusion and reduced oxidative metabolism.

Abstract Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease driven by the accumulation of pro-inflammatory, lipid-loaded macrophages at sites inside artery walls. These accumulations lead to the development of atherosclerotic plaques. The rupture of plaques that contain lipid-rich necrotic cores can trigger heart attacks and strokes via occlusion of blood vessels. We construct and analyse a system of partial integro-differential equations that model lipid accumulation by macrophages, including generating apoptotic cells and a necrotic core. The model includes the following cell behaviours: recruitment of macrophages into the plaque; macrophage ingestion of low density lipoproteins LDL and of apoptotic cells and necrotic material; lipid offloading to high density lipoproteins (HDL); macrophage emigration; and macrophage apoptosis and necrosis of apoptotic cells. With this model, we study how changes in parameters predict the characteristic features of plaque pathology. In particular, we find the qualitative form of lipid distribution across the macrophage population and show that high lipid loads can occur in the absence of LDL ingestion. We also demonstrate the importance of macrophage emigration in the model in mitigating and resolving inflammation and plaque lipid accumulation. Contributions HZF: conceptualisation, formal analysis, investigation, methodology, visualisation, writing— original draft preparation, writing—review and editing. HMB: conceptualisation, funding acquisition, methodology, project administration, resources, supervision, writing—review and editing. MRM: conceptualisation, funding acquisition, methodology, project administration, resources, supervision, writing—original draft, writing—review and editing.

Brain tumor growth and tumor-induced edema result in increased intracranial pressure (ICP), which, in turn, is responsible for conditions as benign as headaches and vomiting, or as severe as seizures, neurological damage, or even death. Therefore, it has been hypothesized that tracking ICP dynamics may offer improved prognostic potential in terms of early detection of brain cancer and better delimitation of the tumor boundary. However, translating such theory into clinical practice remains a challenge, in part, due to an incomplete understanding of how ICP correlates with tumor grade. Here, we propose a multiphase mixture model that describes the biomechanical response of healthy brain tissue -- in terms of changes in ICP and edema -- to a growing tumor. The model captures ICP dynamics within the diseased brain and accounts for the ability/inability of healthy tissue to compensate for this pressure. We propose parameter regimes that distinguish brain tumors by grade thereby providing critical insight into how ICP dynamics vary by severity of disease. In particular, we offer an explanation for clinically observed phenomena such as lack of symptoms in low grade glioma patients versus a rapid onset of symptoms in those with malignant tumors. Our model also takes into account the effects tumor-derived proteases may have on ICP levels and extent of tumor invasion. This work represents an important first step towards understanding the mechanisms that underlie the onset of edema and ICP in cancer-afflicted brains. Continued modeling effort in this direction has the potential to make an impact in the field of brain cancer diagnostics.