OP
Olesya Panasenko
Author with expertise in Ribosome Structure and Translation Mechanisms
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(60% Open Access)
Cited by:
5
h-index:
21
/
i10-index:
24
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
2

Not1 and Not4 inversely determine mRNA solubility that sets the dynamics of co-translational events

George Allen et al.Mar 14, 2022
Abstract Background The Ccr4-Not complex is most well known as the major eukaryotic deadenylase. However, several studies have uncovered roles of the complex, in particular of the Not subunits, unrelated to deadenylation and relevant for translation. In particular, the existence of Not condensates that regulate translation elongation dynamics have been reported. Typical studies that evaluate translation efficiency rely on soluble extracts obtained after disruption of cells and ribosome profiling. Yet cellular mRNAs in condensates can be actively translated and may not be present in such extracts. Results In this work, by analyzing soluble and insoluble mRNA decay intermediates in yeast, we determine that insoluble mRNAs are enriched for ribosomes dwelling at non-optimal codons compared to soluble mRNAs. mRNA decay is higher for soluble RNAs, but the proportion of co-translational degradation relative to the overall mRNA decay is higher for insoluble mRNAs. We show that depletion of Not1 and Not4 inversely impact mRNA solubilities and, for soluble mRNAs, ribosome dwelling according to codon optimality. Depletion of Not4 solubilizes mRNAs with lower non-optimal codon content and higher expression that are rendered insoluble by Not1 depletion. By contrast, depletion of Not1 solubilizes mitochondrial mRNAs, which are rendered insoluble upon Not4 depletion. Conclusion Our results reveal that mRNA solubility defines dynamics of co-translation events and is oppositely regulated by Not1 and Not4, a mechanism that we additionally determine may already be set by Not1 promoter association in the nucleus.
2
Citation5
0
Save
0

Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion

Sarah Cherkaoui et al.Jan 8, 2024
Neuroblastoma is a highly lethal childhood tumor derived from differentiation-arrested neural crest cells. Like all cancers, its growth is fueled by metabolites obtained from either circulation or local biosynthesis. Neuroblastomas depend on local polyamine biosynthesis, with the inhibitor difluoromethylornithine showing clinical activity. Here we show that such inhibition can be augmented by dietary restriction of upstream amino acid substrates, leading to disruption of oncogenic protein translation, tumor differentiation, and profound survival gains in the TH-MYCN mouse model. Specifically, an arginine/proline-free diet decreases the polyamine precursor ornithine and augments tumor polyamine depletion by difluoromethylornithine. This polyamine depletion causes ribosome stalling, unexpectedly specifically at adenosine-ending codons. Such codons are selectively enriched in cell cycle genes and low in neuronal differentiation genes. Thus, impaired translation of these codons, induced by the diet-drug combination, favors a pro-differentiation proteome. These results suggest that the genes of specific cellular programs have evolved hallmark codon usage preferences that enable coherent translational rewiring in response to metabolic stresses, and that this process can be targeted to activate differentiation of pediatric cancers.
1

Not4-dependent targeting ofMMF1mRNA to mitochondria limits its expression via ribosome pausing, Egd1 ubiquitination, Caf130, No-Go-Decay and autophagy

Siyu Chen et al.Aug 29, 2022
Abstract The Ccr4-Not complex is a conserved multi protein complex with diverse roles in the mRNA life cycle. Recently we determined that the Not1 and Not4 subunits of Ccr4-Not inversely regulate mRNA solubility and thereby impact dynamics of co-translation events. One mRNA whose solubility is limited by Not4 is MMF1 encoding a mitochondrial matrix protein. In this work we determine that Not4 promotes the co-translational docking of MMF1 mRNA to mitochondria via the mitochondrial targeting sequence of the Mmf1 nascent chain, the Egd1 chaperone, the Om14 mitochondrial outer membrane protein and the co-translational import machinery. We observe that MMF1 mRNA is translated with ribosome pausing and uncover a mechanism that depends upon its targeting to the mitochondria and limits its overexpression. We have named this mechanism Mito-ENCay. It relies on E gd1 ubiquitination by N ot4, the C af130 subunit of the Ccr4-Not complex, the mitochondrial outer membrane protein C is1, No-Go-Dec ay as well as autophag y . We propose that in fermenting yeast, mRNAs whose encoded proteins depend upon co-translational folding and/or assembly are regulated by Caf130-dependent quality control mechanisms similar to Mito-ENCay.