Summary Motor skill learning stimulates and requires generation of myelinating oligodendrocytes (OLs) from their precursors (OLPs). We asked whether OL production is also required for non-motor learning and cognition, using T-maze and radial arm maze tasks that tax spatial working memory. Maze training stimulated OL production in the medial prefrontal cortex (mPFC), anterior corpus callosum (genu), dorsal thalamus and hippocampal formation; myelin sheath formation was also stimulated in the genu. Genetic blockade of OL differentiation and neo-myelination in Myrf conditional-knockout mice strongly impaired training-induced improvements in maze performance. Remarkably, there was a strong positive correlation between working memory performance of individual mice and the scale of OLP proliferation and OL generation during training, but not with the number or intensity of c-Fos + neurons in the mPFC, underscoring the key role of OL lineage cells in cognitive performance.

Chromatin remodelling complexes (CRCs) participate in oligodendrocyte (OL) differentiation, survival and maintenance. We asked whether CRCs also control proliferation of OL precursors (OPs) - focusing on the INO80 complex, which is known to regulate proliferation of a variety of other cell types during development and disease. CRISPR/Cas9-mediated inactivation of Ino80 in vitro, or Cre-mediated deletion in vivo, slowed the OP cell cycle substantially by prolonging G1, without inducing OL differentiation. RNAseq analysis revealed that E2F target genes were dysregulated in OPs from INO80-deficient mice, but correlated RNAseq and ATAC-seq uncovered no general correlation beween gene expression and altered nucleosome positioning at transcription start sites. Fluorescence photobleaching experiments in cultured OPs demonstrated that histone H2A.Z mobility increased following loss of INO80, suggesting that INO80 regulates the cell cycle machinery in OPs through H2A.Z/ H2A exchange. We also present evidence that INO80 associates with OLIG2, a master regulator of OL development.

Abstract Social novelty impairment is a hallmark feature of autism spectrum disorder associated with synaptic dysfunction. While G-protein coupled receptor 158 (GPR158) has been shown to be essential for synaptic neurotransmission, its role in modulating social novelty remains unknown. Here, we investigated the impact of GPR158 on social behavior in mice and observed that both constitutive and cell/tissue-specific knockout of Gpr158 in pyramidal neurons or the medial prefrontal cortex (mPFC) result in impaired novelty preference, but not sociability. Notably, we found a significant decline in excitatory synaptic transmission and glutamate vesicles in the mPFC synapses of global Gpr158 knockouts. Mechanistically, we identified that constitutive loss of Gpr158 led to suppressed Vglut1 distribution, possibly resulting from altered expression of vesicular V-ATPases and SNAREs by Gpr158 ablation in pyramidal neurons. Our findings suggest that GPR158 in pyramidal neurons specifically modulates social novelty and may be a potential therapeutic target for treating social disorders. Graphic Abstract Highlights Knockout of Gpr158 causes social novelty deficit in mice. Knockout of Gpr158 in pyramidal neurons leads to disrupted synaptic transmission and an E-I imbalance in the mPFC. Disturbed E-I homeostasis in the mPFC is likely due to reduced density of glutamate vesicles caused by Gpr158 knockout.