Abstract Background Alzheimer's disease (AD) brain shows an ongoing inflammatory condition and non-steroidal anti-inflammatories diminish the risk of suffering the neurologic disease. Cannabinoids are neuroprotective and anti-inflammatory agents with therapeutic potential. Methods We have studied the effects of prolonged oral administration of transgenic amyloid precursor protein (APP) mice with two pharmacologically different cannabinoids (WIN 55,212-2 and JWH-133, 0.2 mg/kg/day in the drinking water during 4 months) on inflammatory and cognitive parameters, and on 18 F-fluoro-deoxyglucose ( 18 FDG) uptake by positron emission tomography (PET). Results Novel object recognition was significantly reduced in 11 month old Tg APP mice and 4 month administration of JWH was able to normalize this cognitive deficit, although WIN was ineffective. Wild type mice cognitive performance was unaltered by cannabinoid administration. Tg APP mice showed decreased 18 FDG uptake in hippocampus and cortical regions, which was counteracted by oral JWH treatment. Hippocampal GFAP immunoreactivity and cortical protein expression was unaffected by genotype or treatment. In contrast, the density of Iba1 positive microglia was increased in Tg APP mice, and normalized following JWH chronic treatment. Both cannabinoids were effective at reducing the enhancement of COX-2 protein levels and TNF-α mRNA expression found in the AD model. Increased cortical β-amyloid (Aβ) levels were significantly reduced in the mouse model by both cannabinoids. Noteworthy both cannabinoids enhanced Aβ transport across choroid plexus cells in vitro . Conclusions In summary we have shown that chronically administered cannabinoid showed marked beneficial effects concomitant with inflammation reduction and increased Aβ clearance.

Abstract Finding early and non-invasive biomarkers that help identify individuals in the earliest stages of the Alzheimer’s disease continuum is paramount. Electrophysiology and plasma biomarkers are great candidates in this pursuit. Furthermore, the combination of functional connectivity metrics with graph-theory analyses allows for a deeper understanding of network alterations. Despite this, this is the first MEG study to assess multilayer centrality considering inter-band connectivity in an unimpaired population at high risk of Alzheimer’s disease. Our objective is twofold. First, to address the relationship between a compound centrality score designed to overcome previous inconsistencies stemming from the use of various individual metrics, and plasma pathology markers of Alzheimer’s disease in unimpaired individuals with elevated levels of the latter. Lastly, to evaluate whether hubs’ centrality is more affected by the pathology. 33 individuals with available MEG recordings and elevated plasma pathology markers were included. A compound centrality score for each brain source of every subject was calculated combining widely used centrality metrics, considering intra- and inter-band connections. Spearman correlations were carried out to address the association between each node’s centrality score and biomarkers levels. Next, to test whether greater associations were found in hubs, a correlation between the obtained rho and the grand-average of the centrality score was carried out. Increasing concentrations of p-tau231 were associated with greater centrality within the network of posterior areas, which increased their connectedness in the theta range with the remaining areas, regardless of the latter’s frequency range. The opposite relationship was found for left areas, that decreased their connectedness in the gamma frequency range. Hubs’ centrality was significantly more affected by p-tau231 levels. Our results expand previous literature demonstrating early network reorganizations associated with elevated plasma p-tau231 in cognitively unimpaired individuals. Multilayer centrality increases in the theta band in posterior regions are congruent with previous results and theoretical models, that predict a longitudinal evolution towards a loss of centrality. On the other hand, the changes in multilayer centrality found in the gamma band could be associated with inhibitory neuron dysfunction, classical in AD pathology. Lastly, hubs were more likely to increase their centrality in association to p-tau231, thus corroborating hubs’ vulnerability.

The application of personalized medicine in patients with first-episode psychosis (FEP) requires tools for classifying patients according to their response to treatment, considering both treatment efficacy and toxicity. However, several limitations have hindered its translation into clinical practice. Here, we describe the rationale, aims and methodology of Applied Pharmacogenetics to Predict Response to Treatment of First Psychotic Episode (the FarmaPRED-PEP project), which aims to develop and validate predictive algorithms to classify FEP patients according to their response to antipsychotics, thereby allowing the most appropriate treatment strategy to be selected. These predictors will integrate, through machine learning techniques, pharmacogenetic (measured as polygenic risk scores) and epigenetic data together with clinical, sociodemographic, environmental, and neuroanatomical data. To do this, the FarmaPRED-PEP project will use data from two already recruited cohorts: the PEPS cohort from the “Genotype-Phenotype Interaction and Environment. Application to a Predictive Model in First Psychotic Episodes” study (the PEPs study from the Spanish abbreviation) (N=335) and the PAFIP cohort from “Clinical Program on Early Phases of Psychosis” (PAFIP from the Spanish abbreviation) (N = 350). These cohorts will be used to create the predictor, which will then be validated in a new cohort, the FarmaPRED cohort (N = 300). The FarmaPRED-PEP project has been designed to overcome several of the limitations identified in pharmacogenetic studies in psychiatry: (1) the sample size; (2) the phenotype heterogeneity and its definition; (3) the complexity of the phenotype and (4) the gender perspective. The global reach of the FarmaPRED-PEP project is to facilitate the effective deployment of precision medicine in national health systems.

Changes in amyloid beta (Aβ) and phosphorylated tau brain levels are known to affect brain network organization but very little is known about how plasma markers can relate to these measures. We aimed to address the relationship between centrality network changes and two plasma pathology markers: phosphorylated tau at threonine 231 (p-tau231), a proxy for early Aβ change, and neurofilament light chain (Nfl), a marker of axonal degeneration. One hundred and four cognitively unimpaired individuals were divided into a high pathology load (33 individuals; HP) group and a low pathology (71 individuals; LP) one. All participants underwent a magnetoencephalography (MEG) recording, a neuropsychological evaluation and plasma sampling. With the MEG recordings, a compound centrality score for each brain source was calculated that considered both intra- and inter-band links. For each group, the relationship between this centrality score and the two plasma markers was studied by means of correlation analyses. Furthermore, the relationship between the centrality score and the plasma markers among the HP and LP groups was compared. Lastly, we investigated whether hubs were more intensely affected by these changes. Increasing concentrations of p-tau231, which is a proxy of Aβ pathology, were associated with greater theta centrality score of posterior areas that increased their connectedness in the theta range with the remaining areas, regardless of the latter's frequency range. The opposite relationship was found for left areas that decreased their centrality score in the gamma frequency range. These results only emerged for HP individuals, who showed a significantly different relationship between centrality and p-tau231 compared to LP individuals. Hubs' centrality score in the theta band was significantly more affected by p-tau231 levels compared to less central regions. Early brain network reorganizations in cognitively unimpaired individuals are associated with elevated plasma p-tau231, a proxy for very early Aβ changes, only among individuals who show signs of a higher pathology load. Posterior centrality score increases in the theta band are congruent with previous literature and theoretical models, while gamma centrality score losses could be associated with inhibitory neuron dysfunction. Hubs were more intensely affected by p-tau231, and changed to a higher degree, thus corroborating hubs' vulnerability.