Abstract Alzheimer’s disease (AD) is a chronic, nonlinearly progressive neurodegenerative disease that affects multiple domains of behaviour and is the most common form of dementia. However, there is scarce understanding of its biological basis nor there are reliable markers for the earliest disease stages preceding AD. Here we investigated whether AD progression is predicted by increasingly aberrant critical brain dynamics driven by underlying E/I imbalance using magnetoencephalography (MEG) data from cross-sectional (N=343) and longitudinal (N=45) cohorts. As a hallmark of brain criticality, we quantified long-range temporal correlations (LRTCs) in neuronal oscillations and tracked changes in neuronal excitability. We demonstrate that attenuation and progressive changes of LRTCs characterize the earliest stages of disease progression and yield accurate classification to individuals with subjective cognitive decline (SCD) and mild cognitive impairment (MCI). Our data indicate that pathological brain critical dynamics in AD progression provide a clinical marker for targeting specific treatments to individuals at increased risk.

Abstract The thalamus is a central brain structure that serves as a relay station for sensory inputs from the periphery to the cortex and regulates cortical arousal. Traditionally, it has been regarded as a passive relay that transmits information between brain regions. However, recent studies have suggested that the thalamus may also play a role in shaping functional connectivity (FC) in a task-based context. Based on this idea, we hypothesized that due to its centrality in the network and its involvement in cortical activation, the thalamus may also contribute to resting-state FC, a key neurological biomarker widely used to characterize brain function in health and disease. To investigate this hypothesis, we constructed ten in-silico brain network models based on neuroimaging data (MEG, MRI, and dwMRI), and simulated them including and excluding the thalamus. and raising the noise into thalamus to represent the afferences related to the reticular activating system (RAS) and the relay of peripheral sensory inputs. We simulated brain activity and compared the resulting FC to their empirical MEG counterparts to evaluate model’s performance. Results showed that a parceled version of the thalamus with higher noise, able to drive damped cortical oscillators, enhanced the match to empirical FC. However, with an already active self-oscillatory cortex, no impact on the dynamics was observed when introducing the thalamus. We also demonstrated that the enhanced performance was not related to the structural connectivity of the thalamus, but to its higher noisy inputs. Additionally, we highlighted the relevance of a balanced signal-to-noise ratio in thalamus to allow it to propagate its own dynamics. In conclusion, our study sheds light on the role of the thalamus in shaping brain dynamics and FC in resting-state and allowed us to discuss the general role of criticality in the brain at the mesoscale level. Author summary Synchrony between brain regions is an essential aspect of coordinated brain function and serves as a biomarker of health and disease. The thalamus, due to its centrality and widespread connectivity with the cortex, is a crucial structure that may contribute to this synchrony by allowing distant brain regions to work together. In this study, we used computational models to investigate the thalamus’s role in generating brain synchrony at rest. Our findings suggest that the structural connectivity of the thalamus is not its primary contribution to brain synchrony. Instead, we found that the thalamus plays a critical role in driving cortical activity, and when it is not driving this activity, its impact on brain synchrony is null. Our study provides valuable insights into the thalamocortical network’s role in shaping brain dynamics and FC in resting state, laying the groundwork for further research in this area.

Abstract Finding early and non-invasive biomarkers that help identify individuals in the earliest stages of the Alzheimer’s disease continuum is paramount. Electrophysiology and plasma biomarkers are great candidates in this pursuit. Furthermore, the combination of functional connectivity metrics with graph-theory analyses allows for a deeper understanding of network alterations. Despite this, this is the first MEG study to assess multilayer centrality considering inter-band connectivity in an unimpaired population at high risk of Alzheimer’s disease. Our objective is twofold. First, to address the relationship between a compound centrality score designed to overcome previous inconsistencies stemming from the use of various individual metrics, and plasma pathology markers of Alzheimer’s disease in unimpaired individuals with elevated levels of the latter. Lastly, to evaluate whether hubs’ centrality is more affected by the pathology. 33 individuals with available MEG recordings and elevated plasma pathology markers were included. A compound centrality score for each brain source of every subject was calculated combining widely used centrality metrics, considering intra- and inter-band connections. Spearman correlations were carried out to address the association between each node’s centrality score and biomarkers levels. Next, to test whether greater associations were found in hubs, a correlation between the obtained rho and the grand-average of the centrality score was carried out. Increasing concentrations of p-tau231 were associated with greater centrality within the network of posterior areas, which increased their connectedness in the theta range with the remaining areas, regardless of the latter’s frequency range. The opposite relationship was found for left areas, that decreased their connectedness in the gamma frequency range. Hubs’ centrality was significantly more affected by p-tau231 levels. Our results expand previous literature demonstrating early network reorganizations associated with elevated plasma p-tau231 in cognitively unimpaired individuals. Multilayer centrality increases in the theta band in posterior regions are congruent with previous results and theoretical models, that predict a longitudinal evolution towards a loss of centrality. On the other hand, the changes in multilayer centrality found in the gamma band could be associated with inhibitory neuron dysfunction, classical in AD pathology. Lastly, hubs were more likely to increase their centrality in association to p-tau231, thus corroborating hubs’ vulnerability.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) represents a major challenge in neurodegenerative disease research, as it is characterized by a complex pathophysiology that involves not only structural but also functional changes in the brain. While changes in static functional connectivity have already been linked to AD, there is still a lack of research studying dynamic functional connectivity (dFC) across the AD continuum, which could be crucial for identifying potential biomarkers for early diagnosis and tracking disease progression. This study leverages the high temporal resolution of MEG to dissect the dynamics of brain connectivity alterations across various stages of AD and their association with cognitive decline and structural brain changes. 321 participants were included in this study, categorized into healthy control, subjective cognitive decline (SCD), and mild cognitive impairment (MCI) groups. Amplitude envelope correlation with leakage correction was calculated over MEG signals using a sliding window, and the correlation across epochs was studied to assess dFC at whole-brain and node level. Finally, we explored dFC associations with cognitive scores, grey matter volume, and white matter fractal anisotropy. The study unveils a significant reduction in whole-brain dFC, especially within the alpha and beta frequency bands, as individuals advance along the AD continuum. Notably, the frontal and temporal lobes, as well as regions within the default mode network, exhibited pronounced dFC reductions. Finally, dFC significantly correlated with cognitive performance and changes in structural brain, suggesting the potential of the proposed dFC metric as sensitive indicator for monitoring disease progression. This investigation provides crucial insights into the temporal dynamics of brain connectivity alterations in the early stages of the AD spectrum, underlining the importance of dFC changes as reflective of cognitive and anatomical degeneration. The findings hint towards a strong relationship between connectivity profiles and white matter integrity, especially for high frequency activity in the association cortices. Key Points Dynamic functional connectivity declines over the AD spectrum. Dynamic functional connectivity reductions are most prominent in orbitofrontal, temporal, and DMN-related areas. Cognitive performance, brain volumetrics, and white matter integrity parameters positively correlate with dynamic functional connectivity over the whole AD spectrum, and most significantly among mild cognitive impairment participants.

Understanding how the heart influences brain dynamics will suppose a deep change for the neuroscience, psychology and medicine. A mainstay questions is the heart modulation of resting state brain networks and its relation with both the cardiac dynamics and the cognitive status. We evaluated the heart evoked basal networks for controls and two groups of mild cognitive impairment patients, stable and progressive to Alzheimer's disease without cardiovascular alteration symptoms. Our results in controls show that a healthy cognitive performance correlates with the heart modulation of brain dynamics in areas of the default mode network, and that the heart influence on brain networks varies along the cardiac cycle and the spectral band. However, the cognitive deficit produced by dementia correlates with the lack of heart modulation on brain activity. The heart influence on brain networks is disrupted in patients by producing hypersynchronization, accompanied by decreased cardiac complexity. We designed a surrogate and predictive procedure based on machine learning to compare the heart evoked results with the neural activity no locked to heartbeats. Based on our longitudinal data, we conclude that the prediction to progression to Alzheimer's disease is higher when considering the heart brain interaction than when taking into account only the brain dynamics. We can conclude that brain networks in control subjects were more responsive to the heart cycle, allowing a wealthier, more complex pattern of oscillations. Our results highlight the role of heart in cognitive neuroscience by showing that basal brain networks are modulated by the cardiac dynamics.

Abstract It is evident the need for designing and validating novel biomarkers for the detection of mild cognitive impairment (MCI). MCI patients have a high risk of developing Alzheimer’s disease (AD), and for that reason the introduction of novel and reliable biomarkers is of significant clinical importance. Motivated by recent findings about the rich information of dynamic functional connectivity graphs (DFCGs) about brain (dys)function, we introduced a novel approach of identifying MCI based on magnetoencephalographic (MEG) resting state recordings. The activity of different brain rhythms {δ, θ, α1, α2, β1, β2, γ1, γ2} was first beamformed with linear constrained minimum norm variance in the MEG data to determine ninety anatomical regions of interest (ROIs). A dynamic functional connectivity graph (DFCG) was then estimated using the imaginary part of phase lag value (iPLV) for both intra-frequency coupling (8) and also cross-frequency coupling pairs (28). We analyzed DFCG profiles of neuromagnetic resting state recordings of 18 Mild Cognitive Impairment (MCI) patients and 20 healthy controls. We followed our model of identifying the dominant intrinsic coupling mode (DICM) across MEG sources and temporal segments that further leads to the construction of an integrated DFCG (iDFCG). We then filtered statistically and topologically every snapshot of the iDFCG with data-driven approaches. Estimation of the normalized Laplacian transformation for every temporal segment of the iDFCG and the related eigenvalues created a 2D map based on the network metric time series of the eigenvalues (NMTSeigs). NMTSeigs preserves the non-stationarity of the fluctuated synchronizability of iDCFG for each subject. Employing the initial set of 20 healthy elders and 20 MCI patients, as training set, we built an overcomplete dictionary set of network microstates (nμstates). Afterward, we tested the whole procedure in an extra blind set of 20 subjects for external validation. We succeeded a high classification accuracy on the blind dataset (85 %) which further supports the proposed Markovian modeling of the evolution of brain states. The adaptation of appropriate neuroinformatic tools that combine advanced signal processing and network neuroscience tools could manipulate properly the non-stationarity of time-resolved FC patterns revealing a robust biomarker for MCI.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) presents with symptoms like impulsiveness, inattention, and hyperactivity, often affecting children's academic and social functioning. Non-pharmacological interventions, such as digital cognitive therapy, are emerging as complementary treatments for ADHD. The randomized controlled trial explored the impact of an AI-driven digital cognitive program on impulsiveness, inattentiveness, and neurophysiological markers in 41 children aged 8–12 with ADHD. Participants received either 12 weeks of AI-driven therapy or a placebo intervention. Assessments were conducted pre- and post-intervention and magnetoencephalography (MEG) analyzed brain activity. Results showed significant reductions in impulsiveness and inattentiveness scores in the treatment group, associated with normalized MEG spectral profiles, indicating neuromaturation. Notably, improvements in inhibitory control correlated with spectral profile normalization in the parieto-temporal cortex. Improvements in inhibitory control, linked to normalized spectral profiles, suggest AI-driven digital cognitive therapy can reduce impulsiveness in ADHD children by enhancing neurophysiological efficiency. This emphasizes personalized, technology-driven ADHD treatment, using neurophysiological markers for assessing efficacy.