Abstract Insulin and other growth factors are key regulators of liver gene expression, including in metabolic diseases. Most of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) activity induced by insulin is dependent on PI3Kα. We used mice lacking p110α, the catalytic subunit of PI3Kα, to investigate its role in the regulation of liver gene expression. The absence of hepatocyte PI3Kα signaling promoted glucose intolerance in lean mice and significantly regulated liver gene expression, including insulin-sensitive genes, in ad libitum feeding. Some of the defective regulation of gene expression in response to hepatocyte-restricted insulin receptor deletion was related to PI3Kα signaling. In addition, though PI3Kα deletion in hepatocytes promoted insulin resistance, it was protective against steatotic liver disease in diet-induced obesity. In the absence of hepatocyte PI3Kα, the effect of diet-induced obesity on liver gene expression was significantly altered, with changes in rhythmic gene expression in liver. Therefore, this study highlights the specific role of membrane signaling dependent on hepatocyte PI3Kα in the control of liver gene expression in physiology and in Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD).

Summary The PIP 3 /PI3K network is a central regulator of metabolism and is frequently activated in cancer, commonly by loss of the PIP 3 /PI(3,4)P 2 -phosphatase, PTEN. Despite huge investment, the drivers of the PI3K network in normal tissues and how they adapt to overactivation are unclear. We find that in healthy mouse prostate PI3K activity is driven by RTK/IRS signalling and constrained by pathway-feedback. In the absence of PTEN, the network is dramatically remodelled. A poorly understood, YXXM and PIP 3 /PI(3,4)P 2 -binding PH domain-containing, adaptor, PLEKHS1, became the dominant activator and was required to sustain PIP 3 , AKT-phosphorylation and growth in PTEN-null prostate. This was because PLEKHS1 evaded pathway-feedback and experienced enhanced PI3K and SRC-family kinase-dependent phosphorylation of Y 258 XXM, eliciting PI3K activation. hPLEKHS1- mRNA and activating-Y 419 -phosphorylation of hSRC correlated with PI3K-pathway activity in human prostate cancers. We propose that in PTEN-null cells, receptor-independent, SRC-dependent tyrosine-phosphorylation of PLEKHS1 creates positive-feedback that escapes homeostasis, drives PIP 3 - signalling and supports tumour progression.