Stem cells have the capacity to differentiate into various lineages, and the ability to reliably direct stem cell fate determination would have tremendous potential for basic research and clinical therapy. Nanotopography provides a useful tool for guiding differentiation, as the features are more durable than surface chemistry and can be modified in size and shape to suit the desired application. In this paper, nanotopography is examined as a means to guide differentiation, and its application is described in the context of different subsets of stem cells, with a particular focus on skeletal (mesenchymal) stem cells. To address the mechanistic basis underlying the topographical effects on stem cells, the likely contributions of indirect (biochemical signal-mediated) and direct (force-mediated) mechanotransduction are discussed. Data from proteomic research is also outlined in relation to topography-mediated fate determination, as this approach provides insight into the global molecular changes at the level of the functional effectors.

Abstract Tendon disease constitutes an unmet clinical need and remains a critical challenge in the field of orthopaedic surgery. Innovative solutions are required to overcome the limitations of current tendon grafting approaches, and bioelectronic therapies are showing promise in the treatment of musculoskeletal disease, accelerating functional recovery through the activation of tissue regeneration signalling pathways (guided regeneration). Self-powered bioelectronic devices, and in particular piezoelectric materials represent a paradigm shift in biomedicine, negating the need for battery or external powering and complementing existing mechanotherapy to accelerate the repair processes. Here, we show the dynamic response of tendon cells to a piezoelectric collagen-analogue scaffold comprised of aligned nanoscale fibres made of the ferroelectric material poly(vinylidenefluoride-co-trifluoroethylene), (PVDF-TrFE). We demonstrate that electromechanical stimulation of tendon tissue results in guided regeneration by ion channel modulation. Finally, we show the potential of the bioelectronic device in regulating the progression of tendinopathy associated processes using a rat Achilles tendinopathy model. This study indicates that body motion-powered electromechanical stimulation can control the expression of TRPA1 and PIEZO2 receptors and stimulate tendon-specific tissue repair processes.

Abstract Further in the search for biomimicry of the properties analogous to neural tissues, and with an ultimate goal of mitigating electrode deterioration via reactive host cell response and glial scar formation, the bio-functionalisation of PEDOT:PTS neural coating is here presented using a heparan mimetic termed (HM) F6. A sulphated mimetic polyanion, with a potential role in neuromodulation in neurodegenerative diseases, and used here for the first time as neural coating. This work acts as a first step towards the use of HM biological dopants, to enhance neuroelectrode functionality, to promote neural outgrowth and to maintain minimal glial scar formation in vitro at the neural-interface. Further, this study opens new possibilities for the evaluation of glycan mimetics in neuroelectrode functionalisation.

Abstract Clinical applications for neural implant technologies are steadily advancing. Yet, despite clinical successes, neuroelectrode-based therapies require invasive neurosurgery and can subject local soft-tissues to micro-motion induced mechanical shear, leading to the development of peri-implant scaring. This reactive glial tissue creates a physical barrier to electrical signal propagation, leading to loss of device function. Although peri-electrode gliosis is a well described contributor to neuroelectrode failure, the mechanistic basis behind the initiation and progression of glial scarring remains poorly understood. Here, we develop an in silico model of electrode-induced shear stress to evaluate the evolution of the peri-electrode fluid-filled void, encompassing a solid and viscoelastic liquid/solid interface. This model was subsequently used to inform an in vitro parallel-plate flow model of micromotion mediated peri-electrode fluid shear stress. Ventral mesencephalic E14 rat embryonic in vitro cultures exposed to physiologically relevant fluid shear exhibited upregulation of gliosis-associated proteins and the overexpression of two mechanosensitive ion channel receptors, PIEZO1 and TRPA1, confirmed in vivo in a neural probe induced rat glial scar model. Finally, it was shown in vitro that chemical inhibition/activation of PIEZO1 could exacerbate or attenuate astrocyte reactivity as induced by fluid shear stress and that this was mitochondrial dependant. Together, our results suggests that mechanosensitive ion channels play a major role in the development of the neuroelectrode micromotion induced glial scar and that the modulation of PIEZO1 and TRPA1 through chemical agonist/antagonist may promote chronic electrode stability in vivo . Graphical abstract Highlights Peri-electrode void progression is mediated by fluid flow shear stress Oscillatory fluid flow shear stress replicates neuroelectrode glial scarring in vitro Astrocyte PIEZO1 and TRPA1 are upregulated at the peri-electrode region in response to electrode micromotion PIEZO1 pharmaceutical activation diminishes shear stress-induced gliosis PIEZO1 chemical inhibition exacerbates gliosis and reduces mitochondrial functions

Abstract Orthopaedic fixation seeks solutions to the challenges of non-union, reconstructive surgery, and soft tissue injuries by providing stability and tissue alignment during the healing process. Risks associated with fixation devices such as peri-implant resorption, implant loosening and sub-optimal device resorption remain a significant challenge in the development of transient fixation devices. Osteomimetic biomaterials, and in particular, bio-resorbable polymer composites designed to match the mineral phase content of native bone have been shown to exhibit osteoinductive and osteoconductive properties in vivo and have been used in bone fixation for the past 2 decades. However, the specific signalling pathways driving the osteogenic response to these biomaterials remain largely unknown. In this study a resorbable, bioactive, and mechanically robust citrate-based composite, formulated from poly(octamethylene citrate) (POC) and hydroxyapatite (HA) (POC-HA) was investigated as a potential orthopedic biomaterial. In vitro analysis with human Mesenchymal Stem Cells (hMSCs) indicated that POC-HA composite materials supported cell adhesion, growth, and proliferation and increased calcium deposition, alkaline phosphatase production, the expression of osteogenic specific genes and activation of canonical pathways leading to osteoinduction and osteoconduction. Further in vivo evaluation of a POC-HA tendon fixation device in a sheep metaphyseal model indicated the regenerative and remodelling potential of this citrate-based composite material in orthopedic applications.

There is a pressing clinical need to develop cell-based bone therapies due to a lack of viable, autologous bone grafts and a growing demand for bone grafts in musculoskeletal surgery. Such therapies can be tissue engineered and cellular, such as osteoblasts combined with a material scaffold. Because mesenchymal stem cells (MSCs) are both available and fast growing compared to mature osteoblasts, therapies that utilise these progenitor cells are particularly promising. We have developed a nanovibrational bioreactor that can convert MSCs into bone-forming osteoblasts in 2D and 3D but the mechanisms involved in this osteoinduction process remain unclear. Here, to elucidate this mechanism, we use increasing vibrational amplitude, from 30 nm (N30) to 90 nm (N90) amplitudes at 1000 Hz, and assess MSC metabolite, gene and protein changes. These approaches reveal that dose-dependent changes occur in MSCs’ responses to increased vibrational amplitude, particularly in adhesion and mechanosensitive ion channel expression, and that energetic metabolic pathways are activated, leading to low-level reactive oxygen species (ROS) production and to low-level inflammation, as well as to ROS- and inflammation-balancing pathways. These events are analogous to those that occur in the natural bone-healing processes. We have also developed a tissue engineered MSC-laden scaffold designed using cells’ mechanical memory, driven by the stronger N90 stimulation. These new mechanistic insights and cell-scaffold design are underpinned by a process that is free of inductive chemicals.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.