BACKGROUND: Whether aortic valve stenosis (AS) can adversely affect systemic endothelial function independently of standard modifiable cardiovascular risk factors is unknown. METHODS: We therefore investigated endothelial and cardiac function in an experimental model of AS mice devoid of standard modifiable cardiovascular risk factors and human cohorts with AS scheduled for transcatheter aortic valve replacement. Endothelial function was determined by flow-mediated dilation using ultrasound. Extracellular hemoglobin (eHb) concentrations and NO consumption were determined in blood plasma of mice and humans by ELISA and chemiluminescence. This was complemented by measurements of aortic blood flow using 4-dimensional flow acquisition by magnetic resonance imaging and computational fluid dynamics simulations. The effects of plasma and red blood cell (RBC) suspensions on vascular function were determined in transfer experiments in a murine vasorelaxation bioassay system. RESULTS: In mice, the induction of AS caused systemic endothelial dysfunction. In the presence of normal systolic left ventricular function and mild hypertrophy, the increase in the transvalvular gradient was associated with elevated eryptosis, increased eHb and plasma NO consumption; eHb sequestration by haptoglobin restored endothelial function. Because the aortic valve orifice area in patients with AS decreased, postvalvular mechanical stress in the central ascending aorta increased. This was associated with elevated eHb, circulating RBC-derived microvesicles, eryptotic cells, lower haptoglobin levels without clinically relevant anemia, and consecutive endothelial dysfunction. Transfer experiments demonstrated that reduction of eHb by treatment with haptoglobin or elimination of fluid dynamic stress by transcatheter aortic valve replacement restored endothelial function. In patients with AS and subclinical RBC fragmentation, the remaining circulating RBCs before and after transcatheter aortic valve replacement exhibited intact membrane function, deformability, and resistance to osmotic and hypoxic stress. CONCLUSIONS: AS increases postvalvular swirling blood flow in the central ascending aorta, triggering RBC fragmentation with the accumulation of hemoglobin in the plasma. This increases NO consumption in blood, thereby limiting vascular NO bioavailability. Thus, AS itself promotes systemic endothelial dysfunction independent of other established risk factors. Transcatheter aortic valve replacement is capable of limiting NO scavenging and rescuing endothelial function by realigning postvalvular blood flow to near physiological patterns. REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT05603520. URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT01805739.

The basic leucine zipper ATF-like transcription factor (BATF) plays a pivotal role in coordinating various aspects of lymphoid cell biology, yet essential functions in dendritic cells (DCs) have not been reported. Here we demonstrate that BATF deficiency leads to increased interferon (IFN) I production in Toll-like receptor 9 (TLR9)-activated plasmacytoid dendritic cells (pDCs), while BATF overexpression has an inhibitory effect. BATF-deficient mice exhibit elevated IFN I serum levels early in lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection. Through ATAC-Seq analysis, BATF emerges as a pioneer transcription factor, regulating approximately one third of the known transcription factors in pDCs. Integrated transcriptomics and ChIP-Seq approaches identified the transcriptional regulator DC-SCRIPT as a direct target of BATF that suppresses IFN I promoter activity by interacting with the interferon regulatory factor 7 (IRF7). Genome-wide association study (GWAS) analyses further implicate BATF in pDC-mediated human diseases. Our findings establish a novel negative feedback axis in IFN I regulation in pDCs during anti-viral immune responses orchestrated by BATF and DC-SCRIPT, with broader implications for pDC and IFN I-mediated autoimmunity.