ABSTRACT Healthy blood vessels supply neurons to preserve metabolic function. In blinding ischemic proliferative retinopathies (PRs), pathological neovascular tufts often emerge in lieu of needed physiological neuroretina revascularization. We show that metabolic shifts in the neurovascular niche define this angiogenic dichotomy between healthy and diseased blood vessel growth. Fatty acid oxidation (FAO) metabolites accumulated in human and murine retinopathy samples. Neovascular tufts with a distinct single-cell transcriptional signature highly expressed FAO enzymes. The deletion of Sirt3 , an FAO regulator, shifted the neurovascular niche metabolism from FAO to glycolysis and suppressed tuft formation. This metabolic transition increased Vegf expression in astrocytes and reprogrammed pathological EC to a physiological phenotype, hastening vascular regeneration of the ischemic retina. Our findings identify SIRT3 as a metabolic switch in the neurovascular niche, offering a new therapeutic target for optimizing ischemic tissue revascularization. Highlights Pathological EC favor FAO over glycolysis. Unique signature for pathological EC found in proliferative retinopathy model. Sirt3 deletion shifts astrocytes and EC metabolism from FAO to glycolysis. Metabolic reprogramming of the vascular niche enhances physiological revascularization. Graphical Abstract

The sub-retina, composed of the choroid and the retinal pigment epithelium (RPE), bears a critical role in proper vision. In addition to phagocytosis of photoreceptor debris, the RPE shuttles oxygen and nutrients to the neuroretina. For their own energy production, RPE cells mainly rely on lactate, a major by-product of glycolysis. Lactate in turn is believed to convey most of its biological effects via the HCAR1 receptor. Here, we show that the lactate-specific receptor, HCAR1, is exclusively expressed in the RPE cells and that Hcar1-/- mice exhibit a substantially thinner choroid vasculature during development. Notably, the angiogenic properties of lactate on the choroid are impacted by the absence of Hcar1. Hcar1-deficient mice exhibit elevated endoplasmic reticulum (ER) stress along with eIF2α phosphorylation, a significant decrease in the global protein translation rate, and a lower proliferation rate of choroidal vasculature. Strikingly, inhibition of the Integrated Stress Response using an inhibitor of eIF2α phosphorylation (ISRIB) restores protein translation and rescues choroidal thinning. These results provide evidence that lactate signalling via HCAR1 is important for choroidal development/angiogenesis and highlight the importance of this receptor in establishing mature vision.

The sub-retina, composed of the choroid and the retinal pigment epithelium (RPE), bears a critical role in proper vision. In addition to phagocytosis of photoreceptor debris, the RPE shuttles oxygen and nutrients to the neuroretina. For their own energy production, RPE cells mainly rely on lactate, a major by-product of glycolysis. Lactate in turn is believed to convey most of its biological effects via the HCAR1 receptor. Here, the lactate-specific receptor, HCAR1, is found to be exclusively expressed in the RPE cells within the sub-retina and that Hcar1-/- mice exhibit a substantially thinner choroidal vasculature during development. Notably, the angiogenic properties of lactate on the choroid are impacted by the absence of Hcar1. HCAR1-deficient mice exhibit elevated endoplasmic reticulum (ER) stress along with eIF2α phosphorylation, a significant decrease in the global protein translation rate, and a lower proliferation rate of choroidal vasculature. Strikingly, inhibition of the Integrated Stress Response using an inhibitor which reverses the effect of eIF2α phosphorylation (ISRIB), restores protein translation and rescues choroidal thinning. These results provide evidence that lactate signalling via HCAR1 is important for choroidal development/angiogenesis and highlight the importance of this receptor in establishing mature vision.