BackgroundAtopic dermatitis (atopic eczema) is a chronic inflammatory skin disease that has reached epidemic proportions in children worldwide and is increasing in prevalence. Because of the significant socioeconomic effect of atopic dermatitis and its effect on the quality of life of children and families, there have been decades of research focused on disease prevention, with limited success. Recent advances in cutaneous biology suggest skin barrier defects might be key initiators of atopic dermatitis and possibly allergic sensitization.ObjectiveOur objective was to test whether skin barrier enhancement from birth represents a feasible strategy for reducing the incidence of atopic dermatitis in high-risk neonates.MethodsWe performed a randomized controlled trial in the United States and United Kingdom of 124 neonates at high risk for atopic dermatitis. Parents in the intervention arm were instructed to apply full-body emollient therapy at least once per day starting within 3 weeks of birth. Parents in the control arm were asked to use no emollients. The primary feasibility outcome was the percentage of families willing to be randomized. The primary clinical outcome was the cumulative incidence of atopic dermatitis at 6 months, as assessed by a trained investigator.ResultsForty-two percent of eligible families agreed to be randomized into the trial. All participating families in the intervention arm found the intervention acceptable. A statistically significant protective effect was found with the use of daily emollient on the cumulative incidence of atopic dermatitis with a relative risk reduction of 50% (relative risk, 0.50; 95% CI, 0.28-0.9; P = .017). There were no emollient-related adverse events and no differences in adverse events between groups.ConclusionThe results of this trial demonstrate that emollient therapy from birth represents a feasible, safe, and effective approach for atopic dermatitis prevention. If confirmed in larger trials, emollient therapy from birth would be a simple and low-cost intervention that could reduce the global burden of allergic diseases. Atopic dermatitis (atopic eczema) is a chronic inflammatory skin disease that has reached epidemic proportions in children worldwide and is increasing in prevalence. Because of the significant socioeconomic effect of atopic dermatitis and its effect on the quality of life of children and families, there have been decades of research focused on disease prevention, with limited success. Recent advances in cutaneous biology suggest skin barrier defects might be key initiators of atopic dermatitis and possibly allergic sensitization. Our objective was to test whether skin barrier enhancement from birth represents a feasible strategy for reducing the incidence of atopic dermatitis in high-risk neonates. We performed a randomized controlled trial in the United States and United Kingdom of 124 neonates at high risk for atopic dermatitis. Parents in the intervention arm were instructed to apply full-body emollient therapy at least once per day starting within 3 weeks of birth. Parents in the control arm were asked to use no emollients. The primary feasibility outcome was the percentage of families willing to be randomized. The primary clinical outcome was the cumulative incidence of atopic dermatitis at 6 months, as assessed by a trained investigator. Forty-two percent of eligible families agreed to be randomized into the trial. All participating families in the intervention arm found the intervention acceptable. A statistically significant protective effect was found with the use of daily emollient on the cumulative incidence of atopic dermatitis with a relative risk reduction of 50% (relative risk, 0.50; 95% CI, 0.28-0.9; P = .017). There were no emollient-related adverse events and no differences in adverse events between groups. The results of this trial demonstrate that emollient therapy from birth represents a feasible, safe, and effective approach for atopic dermatitis prevention. If confirmed in larger trials, emollient therapy from birth would be a simple and low-cost intervention that could reduce the global burden of allergic diseases.

BackgroundIgE-mediated peanut allergy is a complex trait with strong heritability, but its genetic basis is currently unknown. Loss-of-function mutations within the filaggrin gene are associated with atopic dermatitis and other atopic diseases; therefore, filaggrin is a candidate gene in the etiology of peanut allergy.ObjectiveTo investigate the association between filaggrin loss-of-function mutations and peanut allergy.MethodsCase-control study of 71 English, Dutch, and Irish oral food challenge–positive patients with peanut allergy and 1000 non peanut-sensitized English population controls. Replication was tested in 390 white Canadian patients with peanut allergy (defined by food challenge, or clinical history and skin prick test wheal to peanut ≥8 mm and/or peanut-specific IgE ≥15 kUL−1) and 891 white Canadian population controls. The most prevalent filaggrin loss-of-function mutations were assayed in each population: R501X and 2282del4 in the Europeans, and R501X, 2282del4, R2447X, and S3247X in the Canadians. The Fisher exact test and logistic regression were used to test for association; covariate analysis controlled for coexistent atopic dermatitis.ResultsFilaggrin loss-of-function mutations showed a strong and significant association with peanut allergy in the food challenge–positive patients (P = 3.0 × 10−6; odds ratio, 5.3; 95% CI, 2.8-10.2), and this association was replicated in the Canadian study (P = 5.4 × 10−5; odds ratio, 1.9; 95% CI, 1.4-2.6). The association of filaggrin mutations with peanut allergy remains significant (P = .0008) after controlling for coexistent atopic dermatitis.ConclusionFilaggrin mutations represent a significant risk factor for IgE-mediated peanut allergy, indicating a role for epithelial barrier dysfunction in the pathogenesis of this disease. IgE-mediated peanut allergy is a complex trait with strong heritability, but its genetic basis is currently unknown. Loss-of-function mutations within the filaggrin gene are associated with atopic dermatitis and other atopic diseases; therefore, filaggrin is a candidate gene in the etiology of peanut allergy. To investigate the association between filaggrin loss-of-function mutations and peanut allergy. Case-control study of 71 English, Dutch, and Irish oral food challenge–positive patients with peanut allergy and 1000 non peanut-sensitized English population controls. Replication was tested in 390 white Canadian patients with peanut allergy (defined by food challenge, or clinical history and skin prick test wheal to peanut ≥8 mm and/or peanut-specific IgE ≥15 kUL−1) and 891 white Canadian population controls. The most prevalent filaggrin loss-of-function mutations were assayed in each population: R501X and 2282del4 in the Europeans, and R501X, 2282del4, R2447X, and S3247X in the Canadians. The Fisher exact test and logistic regression were used to test for association; covariate analysis controlled for coexistent atopic dermatitis. Filaggrin loss-of-function mutations showed a strong and significant association with peanut allergy in the food challenge–positive patients (P = 3.0 × 10−6; odds ratio, 5.3; 95% CI, 2.8-10.2), and this association was replicated in the Canadian study (P = 5.4 × 10−5; odds ratio, 1.9; 95% CI, 1.4-2.6). The association of filaggrin mutations with peanut allergy remains significant (P = .0008) after controlling for coexistent atopic dermatitis. Filaggrin mutations represent a significant risk factor for IgE-mediated peanut allergy, indicating a role for epithelial barrier dysfunction in the pathogenesis of this disease.

Abstract Deciphering the structural variation across tumour genomes is crucial to determine the events driving tumour progression and better understand tumour adaptation and evolution. High grade serous ovarian cancer (HGSOC) is an exemplar tumour type showing extreme, but poorly characterised structural diversity. We comprehensively describe the mutational landscape driving HGSOC, exploiting a large (N=324), deeply whole genome sequenced dataset. We reveal two divergent evolutionary trajectories, affecting patient survival and involving differing genomic environments. One involves homologous recombination repair deficiency (HRD) while the other is dominated by whole genome duplication (WGD) with frequent chromothripsis, breakage-fusion-bridges and extra-chromosomal DNA. These trajectories contribute to structural variation hotspots, containing novel candidate driver genes with significantly altered expression. While structural variation predominantly drives tumorigenesis, we also find high mtDNA mutation loads associated with shorter patient survival, and acting in combination with alterations in the nuclear genome to impact prognosis and suggesting new strategies for patient stratification.

Importance The epidemiological link between immune-mediated diseases (IMIDs) and cardiovascular disease has often been attributed to systemic inflammation. However, the direction of causality and the biological mechanisms linking cardiovascular disease with IMIDs are incompletely understood. Given the robust epidemiological association and the growing body of supportive mechanistic evidence, psoriasis is an exemplary IMID model for exploring this relationship. Objective To assess the bidirectional relationships between genetic predictors of psoriasis and the 2 major forms of cardiovascular disease, coronary artery disease (CAD) and stroke, and to evaluate the association between genetic predictors of cardiovascular disease with 9 other IMIDs. Design, Setting, and Participants This was a genetic association study using mendelian randomization (MR), a powerful genetic tool to help distinguish causation from associations observed in epidemiological studies, to provide supportive evidence for causality between traits. The study conducted 2-sample MR analyses using summary-level data from large-scale genome-wide association meta-analysis studies (GWAS) for each trait. The analysis focused on individuals of European descent from GWAS meta-analyses, involving CAD, stroke, psoriasis, and 9 other IMIDs. Data were analyzed from January 2023 to May 2024. Exposures Genetic predictors of CAD, stroke, psoriasis, and 9 other IMIDs. Main Outcomes and Measures The primary outcomes were the associations of genetic predictors of CAD and stroke with the risk of psoriasis and 9 other IMIDs, determined using inverse-variance weighted (IVW) MR estimates. Results This study included 181 249 cases and 1 165 690 controls with CAD, 110 182 cases and 1 503 898 controls with stroke, 36 466 cases and 458 078 controls with psoriasis, for a total of approximately 3 400 000 individuals, and 9 other IMIDs. In contrast to previous assumptions, genetic predictors of psoriasis were found to have no association with CAD or stroke. In the reverse direction, genetic predictors of both CAD (MR estimate IVW odds ratio [OR], 1.07; 95% CI, 1.04-1.10; P = .003) and stroke (IVW OR, 1.22; 95% CI, 1.05-1.41; P = .01) were found to have risk-increasing associations with psoriasis. Adjusting for stroke rendered the associations of genetically predicted CAD with psoriasis risk nonsignificant (and vice versa), suggesting that a shared effect underlying genetic risk for CAD and stroke associates with increased psoriasis risk. No risk-increasing associations were observed for genetic predictors of cardiovascular disease with other common IMIDs, including rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. Conclusions and Relevance Findings of this mendelian randomization study indicate that genetic predictors of cardiovascular disease were associated with increased psoriasis risk with no reciprocal effect or association with other IMIDs. Elucidating mechanisms underpinning this association could lead to novel therapeutic approaches in both diseases.

Abstract Background Cow's milk allergy (CMA) overdiagnosis in young children appears to be increasing and has not been well characterised. We used a clinical trial population to characterise CMA overdiagnosis and identify individual‐level and primary care practice‐level risk factors. Methods We analysed data from 1394 children born in England in 2014–2016 (BEEP trial, ISRCTN21528841). Participants underwent formal CMA diagnosis at ≤2 years. CMA overdiagnosis was defined in three separate ways: parent‐reported milk reaction; primary care record of milk hypersensitivity symptoms; and primary care record of low‐allergy formula prescription. Results CMA was formally diagnosed in 19 (1.4%) participants. CMA overdiagnosis was common: 16.1% had parent‐reported cow's milk hypersensitivity, 11.3% primary care recorded milk hypersensitivity and 8.7% had low‐allergy formula prescription. Symptoms attributed to cow's milk hypersensitivity in participants without CMA were commonly gastrointestinal and reported from a median age of 49 days. Low‐allergy formula prescriptions in participants without CMA lasted a median of 10 months (interquartile range 1, 16); the estimated volume consumed was a median of 272 litres (26, 448). Risk factors for CMA overdiagnosis were high practice‐based low‐allergy formula prescribing in the previous year and maternal report of antibiotic prescription during pregnancy. Exclusive formula feeding from birth was associated with increased low‐allergy formula prescription. There was no evidence that practice prescribing of paediatric adrenaline auto‐injectors or anti‐reflux medications, or maternal features such as anxiety, age, parity and socioeconomic status were associated with CMA overdiagnosis. Conclusion CMA overdiagnosis is common in early infancy. Risk factors include high primary care practice‐based low‐allergy formula prescribing and maternal report of antibiotic prescription during pregnancy.

Abstract The main conventional systemic treatments for atopic eczema are methotrexate (MTX) and ciclosporin (CIC). Dupilumab was the first novel systemic agent to enter routine clinical practice. There are no head-to-head randomized controlled trials or real-world studies comparing these agents directly. The aim of this study was to compare the real-world clinical effectiveness and safety of CIC, dupilumab and MTX in atopic eczema. We compared the treatment effectiveness and safety of these systemic agents in a prospective cohort study of adult and paediatric patients recruited into the UK-Irish Atopic Eczema Systemic TherApy Register (A-STAR). Treatment effectiveness measures included Eczema Area and Severity Index (EASI), Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS), Dermatology Life Quality Index (DLQI) and children’s DLQI (cDLQI). The minimum duration of treatment was 28 days, and follow-up was 12 months. Adjusted Cox regression was used to compare the hazards of achieving EASI 50, EASI 75 and EASI 90 (≥ 50%, ≥ 75 and ≥ 90% improvement from baseline) over time, and linear mixed-effects models were used to estimate changes in effectiveness scores. Treatment safety was assessed by examining adverse events at follow-up visits. In total, 488 patients were included: 282 on dupilumab, 149 on MTX and 57 on CIC. CIC and MTX were primarily used first line, while dupilumab was mainly used second line. EASI 50, EASI 75 and EASI 90 were achieved more rapidly in the dupilumab and CIC groups compared with MTX (Table). After adjustment for previous severity, the reductions in EASI, POEM, PP-NRS and DLQI were greater for patients treated with dupilumab compared with MTX. In patients with severe disease the reductions in EASI, POEM and PP-NRS were even greater with CIC. Seven of 13 serious adverse events (SAEs) occurred in 7 of 282 (2%) patients on dupilumab, including 1 event that was considered treatment related: a herpes simplex infection. There were 6 of 13 SAEs reported in 6 of 149 (4%) patients on MTX, including 2 events that were considered treatment related: one herpes simplex infection and 1 joint effusion. There were no SAEs reported in the 57 patients on CIC. This real-world comparison of CIC, dupilumab and MTX in atopic eczema suggests that dupilumab is consistently more effective than MTX, and that CIC is most effective in very severe disease within one follow-up year.TableHazard ratios and 95% confidence intervals between treatment groups of patients achieving EASI 50, EASI 75 and EASI 90ComparisonEASI 50EASI 75EASI 90Dupilumab – methotrexate1.31 (0.93–1.85), P = 0.121.55 (1.02–2.36), P = 0.043.04 (1.53–6.04), P = 0.002Ciclosporin – methotrexate2.22 (1.42–3.47), P < 0.0011.97 (1.11–3.50), P = 0.024.24 (1.86–9.62), P < 0.001Ciclosporin – dupilumab1.69 (1.12–2.57), P = 0.011.27 (0.75–2.17), P = 0.381.39 (0.71–2.73), P = 0.33

We used data from 1501 patients to build mathematical models for mapping between common measures of atopic dermatitis severity, including SCORing of Atopic Dermatitis (SCORAD), objective SCORAD (oSORAD) and the Eczema Area and Severity Index (EASI). These models can be used to facilitate progress in harmonizing patient data across studies, enabling important comparative analyses at scale.

Objective: Psoriasis and eczema are common inflammatory skin diseases that have been reported to be associated with obesity. However, causality has not yet been established. We aimed to investigate the possible causal relationship between body mass index (BMI) and psoriasis or eczema. Methods: Following a review of published epidemiological evidence of the association between obesity and either psoriasis or eczema, Mendelian Randomization (MR) was used to test for a causal relationship between BMI and these inflammatory skin conditions. We used a genetic instrument comprising 97 single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with BMI. One-sample MR was conducted using individual-level data (401,508 individuals) from the UK Biobank and the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT), Norway. Two-sample MR was performed with summary-level data (731,021 individuals) from published BMI, psoriasis and eczema GWAS. The one-sample and two-sample MR estimates were meta-analysed using a fixed effect model. To explore the reverse causal direction, MR analysis with genetic instruments comprising variants from recent genome-wide analyses for psoriasis and eczema were used to test if inflammatory skin disease has a causal effect on BMI. Results: Published observational data show an association of greater BMI with both psoriasis and eczema case status. The observational associations were confirmed in UK Biobank and HUNT datasets. MR analyses provide evidence that higher BMI causally increases the odds of psoriasis (by 53% per 5 units higher BMI; OR= 1.09 (1.06 to 1.12) per 1 kg/m2; P=4.67x10-9) and eczema (by 8% per 5 units higher BMI; OR=1.02 (1.00 to 1.03) per 1 kg/m2; P=0.09). When investigating causality in the opposite direction, MR estimates provide little evidence for an effect of either psoriasis or eczema influencing BMI. Conclusion: Our study, using genetic variants as instrumental variables for BMI, shows that higher BMI leads to a higher risk of inflammatory skin disease. The causal relationship was stronger for psoriasis than eczema. Therapies and life-style interventions aimed at controlling BMI or targeting the mechanisms linking obesity with skin inflammation may offer an opportunity for the prevention or treatment of these common skin diseases.

Abstract Background Atopic dermatitis (AD) is the most common inflammatory skin condition which affects all ages. New therapies, including the monoclonal antibody therapy dupilumab, offer excellent efficacy. However, in clinical trials, and emphasised in real-world observations, the unexpected increased frequency of ocular adverse effects became apparent. The effectiveness of dupilumab and the unpredictability of ocular adverse effects mean that clinicians need guidance on counselling patients prior to treatment and on managing them if they arise. Objectives The British Association of Dermatologists (BAD) and Royal College of Ophthalmologists collaborated on this consensus guidance on managing dupilumab-related ocular surface disorders (DROSD). Methods A multidisciplinary group was formed of adult and paediatric dermatologists and ophthalmologists with DROSD expertise, patient representation, and BAD Clinical Standards Unit. A literature search was conducted, and the results reviewed. All recommendations were reviewed, discussed and voted on. Results The recommendations pertain to dermatology and ophthalmology management, and apply to all ages, unless otherwise stated. Importantly, initiation of dupilumab for AD should not be delayed for most eye disorders except acute new problems, e.g. infections, or potentially severe conditions, e.g. a history of corneal transplant (ophthalmology advice should be sought first). There is insufficient evidence to recommend lubricant drops prophylactically. Dermatologists should assess eye complaints to diagnose DROSD; a severity grading system is provided. DROSD management differs slightly in those aged <7 years as ocular complications may affect neuro-ocular development; therefore, irrespective of DROSD severity, this population should be referred for ophthalmology advice. In those aged ≥7 years, dermatologists should feel confident to trial treatment and reserve ophthalmology advice for severe or non-responding cases. Discussion about dupilumab withdrawal should be prompted by a significant impact on quality of life, threat to sight, or other complications. Conclusions Although dupilumab is a highly effective agent for treating AD, the risk of ocular adverse effects should not inhibit clinicians or patients from using it, but clinicians should be aware of them. If a patient develops DROSD, there are clear pathways to assess severity and offer initial management; where ineffective, dermatologists should assess the urgency and seek advice from or initiate referral to ophthalmology. While the evidence reviewed for these guidelines reflects the extensive literature on dupilumab, we believe our advice has relevance for ocular surface disorders in atopic dermatitis (AD) patients treated with tralokinumab and lebrikizumab.