// Juliet D. French 1,* , Sharon E. Johnatty 1,* , Yi Lu 1,* , Jonathan Beesley 1 , Bo Gao 2 , Murugan Kalimutho 1 , Michelle J. Henderson 3 , Amanda J. Russell 3 , Siddhartha Kar 4 , Xiaoqing Chen 1 , Kristine M. Hillman 1 , Susanne Kaufmann 1 , Haran Sivakumaran 1 , Martin O'Reilly 5 , Chen Wang 6 , Darren J. Korbie 7 , Australian Ovarian Cancer Study Group 1,2,8 , Australian Cancer Study 1 , Diether Lambrechts 9,10 , Evelyn Despierre 10 , Els Van Nieuwenhuysen 10 , Sandrina Lambrechts 10 , Ignace Vergote 10 , Beth Karlan 11 , Jenny Lester 11 , Sandra Orsulic 11 , Christine Walsh 11 , Peter A. Fasching 12,13 , Matthias W. Beckmann 12 , Arif B. Ekici 42 , Alexander Hein 12 , Keitaro Matsuo 14 , Satoyo Hosono 14 , Jacobus Pisterer 15 , Peter Hillemanns 16 , Toru Nakanishi 17 , Yasushi Yatabe 18 , Marc T. Goodman 19 , Galina Lurie 20 , Rayna K. Matsuno 20 , Pamela J. Thompson 19 , Tanja Pejovic 21 , Yukie Bean 21 , Florian Heitz 22,23 , Philipp Harter 22,23 , Andreas du Bois 22,23 , Ira Schwaab 24 , Estrid Hogdall 25,26 , Susanne K. Kjaer 25,27 , Allan Jensen 25 , Claus Hogdall 27 , Lene Lundvall 27 , Svend Aage Engelholm 28 , Bob Brown 29 , James M. Flanagan 29 , Michelle D. Metcalf 29 , Nadeem Siddiqui 30 , Thomas Sellers 31 , Brooke Fridley 32 , Julie Cunningham 33 , Joellen M. Schildkraut 34,35 , Ed Iversen 36 , Rachel Palmieri Weber 34 , Donal Brennan 37 , Andrew Berchuck 38 , Paul Pharoah 4,39 , Paul Harnett 40 , Murray D. Norris 3 , Michelle Haber 3 , Ellen L. Goode 41 , Jason S. Lee 1 , Kum Kum Khanna 1 , Kerstin B. Meyer 5 , Georgia Chenevix-Trench 1,*,** , Anna deFazio 2,*,** , Stacey L. Edwards 1,*,** , Stuart MacGregor 1,*,** and on behalf of the Ovarian Cancer Association Consortium 1 QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Australia 2 Department of Gynaecological Oncology and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 3 Children's Cancer Institute Australia, Randwick, Australia 4 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, UK 5 Cancer Research UK Cambridge Research Institute, Li Ka Shing Centre, Cambridge, UK 6 Department of Health Sciences Research, Division of Biomedical Statistics and Informatics, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 7 Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology, University of Queensland, Brisbane, Australia 8 Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia 9 Vesalius Research Center, VIB, Leuven, Belgium and Laboratory for Translational Genetics, Department of Oncology, University of Leuven, Leuven, Belgium 10 Gynecologic Oncology, Leuven Cancer Institute, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium 11 Women's Cancer Program at the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 12 Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University Erlangen- Nuremberg, Comprehensive Cancer Center Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany 13 Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, USA 14 Division of Epidemiology and Prevention, Aichi Cancer Center Research Institute, Nagoya, Aichi, Japan 15 Zentrum für Gynäkologische Onkologie, Kiel, Germany 16 Departments of Obstetrics and Gynaecology, Hannover Medical School, Hannover, Germany 17 Department of Gynecology, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 18 Department of Pathology and Molecular Diagnostics, Aichi Cancer Center Central Hospital, Nagoya, Aichi, Japan 19 Cancer Prevention and Control Program, Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA 20 Cancer Epidemiology Program, University of Hawaii Cancer Center, Hawaii, USA 21 Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University and Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, Portland, OR, USA 22 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, Wiesbaden, Germany 23 Department of Gynecology and Gynecologic Oncology, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany 24 Institut für Humangenetik Wiesbaden, Germany 25 Danish Cancer Society Research Center, Unit of Virus, Lifestyle and Genes, Copenhagen, Denmark 26 Molecular Unit, Department of Pathology, Herlev Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark 27 Department of Gynecology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 28 Department of Oncology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Denmark 29 Department of Surgery and Cancer, Imperial College London, London, UK 30 North Glasgow University Hospitals NHS Trust, Stobhill Hospital, Glasgow, UK 31 Department of Cancer Epidemiology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA 32 Department of Biostatistics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS, USA 33 Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 34 Department of Community and Family Medicine, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 35 Cancer Control and Population Sciences, Duke Cancer Institute, Durham, NC, USA 36 Department of Statistical Science, Duke University, Durham, NC, USA 37 Queensland Centre for Gynaecological Cancer, Brisbane, Australia 38 Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA 39 Centre for Cancer Genetic Epidemiology, Department of Oncology, University of Cambridge, Cambridge, UK 40 Crown Princess Mary Cancer Centre and Centre for Cancer Research, The Westmead Institute for Medical Research, The University of Sydney, Westmead Hospital, Sydney, Australia 41 Department of Health Science Research, Division of Epidemiology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA 42 Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany * These authors contributed equally to the study and are listed alphabetically ** These authors co-directed the study and are listed alphabetically Correspondence to: Georgia Chenevix-Trench, email: // Anna deFazio, email: // Stacey L. Edwards, email: // Stuart MacGregor, email: // Keywords : epithelial ovarian cancer, progression free survival, genome-wide association study, PSIP1, chromosome conformation capture Received : January 14, 2016 Accepted : January 21, 2016 Published : January 31, 2016 Abstract Women with epithelial ovarian cancer (EOC) are usually treated with platinum/taxane therapy after cytoreductive surgery but there is considerable inter-individual variation in response. To identify germline single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that contribute to variations in individual responses to chemotherapy, we carried out a multi-phase genome-wide association study (GWAS) in 1,244 women diagnosed with serous EOC who were treated with the same first-line chemotherapy, carboplatin and paclitaxel. We identified two SNPs (rs7874043 and rs72700653) in TTC39B (best P=7x10 -5 , HR=1.90, for rs7874043) associated with progression-free survival (PFS). Functional analyses show that both SNPs lie in a putative regulatory element (PRE) that physically interacts with the promoters of PSIP1 , CCDC171 and an alternative promoter of TTC39B. The C allele of rs7874043 is associated with poor PFS and showed increased binding of the Sp1 transcription factor, which is critical for chromatin interactions with PSIP1 . Silencing of PSIP1 significantly impaired DNA damage-induced Rad51 nuclear foci and reduced cell viability in ovarian cancer lines. PSIP1 (PC4 and SFRS1 Interacting Protein 1) is known to protect cells from stress-induced apoptosis, and high expression is associated with poor PFS in EOC patients. We therefore suggest that the minor allele of rs7874043 confers poor PFS by increasing PSIP1 expression.

ABSTRACT We report a meta-analysis of breast, prostate, ovarian, and endometrial cancer genome-wide association data (effective sample size: 237,483 cases/317,006 controls). This identified 465 independent lead variants ( P <5×10 −8 ) across 192 genomic regions. Four lead variants were >1Mb from previously identified risk loci for the four cancers and an additional 23 lead variant-cancer associations were novel for one of the cancers. Bayesian models supported pleiotropic effects involving at least two cancers at 222/465 lead variants in 118/192 regions. Gene-level association analysis identified 13 shared susceptibility genes ( P <2.6×10 −6 ) in 13 regions not previously implicated in any of the four cancers and not uncovered by our variant-level meta-analysis. Several lead variants had opposite effects across cancers, including a cluster of such variants in the TP53 pathway. Fifty-four lead variants were associated with blood cell traits and suggested genetic overlaps with clonal hematopoiesis. Our study highlights the remarkable pervasiveness of pleiotropy across hormone-related cancers, further illuminating their shared genetic and mechanistic origins at variant- and gene-level resolution.

Abstract Around half of high grade serous ovarian carcinomas (HGSOC) show homologous recombination repair deficiency (HRD), often caused by germline or somatic single nucleotide variant (SNV) mutations or small indels disrupting BRCA1/2 . We have uniformly processed the largest collection of whole genome sequencing (WGS) data from HGSOC samples to date (N=205), comprehensively characterising the somatic mutational landscape, and expression at the BRCA1/2 loci. We discover that large structural variants (SV) are a frequent but unappreciated source of BRCA1/2 disruption in these tumours. Somatic structural variation at these loci is dominated by multi-megabase deletions that span the entirety of BRCA1 (median = 4.9Mb) or BRCA2 (median = 6.2Mb), independently affecting a substantial proportion of patients (16%) in addition to those affected by damaging germline or somatic short variants, within the BRCA1/2 coding sequences (24%). In common with previous studies, we show that the presence of damaging somatic SNVs or short indels in BRCA1 (OR=10, 95% CI 1.8-103, p=0.002, adj p=0.027 and BRCA2 (OR=17, 95% CI 2.1-816), p=0.002, adj.p=0.021) was found to influence HRD. For the first time we also study the compound effect of SV and SNV or short indel mutations at both loci, demonstrating that SVs often contribute to compound deficiencies involving SNVs or indels, with large somatic deletions contributing to these compound deficiencies in 15/205 (7%) of samples. Notably the strongest risk of HRD (OR=19 (2.4-896), p=6.6×10 -3 , adj P=8.5×10 -3 ) is generated by combined large deletions at BRCA1 and BRCA2 in the absence of SNVs or indels, affecting 3% of patients. Overall, we show that HRD is a complex phenotype in HGSOC tumours, affected by the patterns of shorter variants such as SNVs and indels, SVs, methylation and expression seen at multiple loci, and we construct a successful (ROC AUC = 0.75) predictive model of HRD using such variables. In addition, HRD impacts patient survival when conferred by mechanisms other than through the well-understood short variants at BRCA1/2 , currently exploited in the clinic. These results alter our understanding of the mutational landscape at the BRCA1/2 loci in highly rearranged tumours, and increase the number of patients predicted to benefit from therapies exploiting HRD in tumours such as PARP inhibition.

Abstract Deciphering the structural variation across tumour genomes is crucial to determine the events driving tumour progression and better understand tumour adaptation and evolution. High grade serous ovarian cancer (HGSOC) is an exemplar tumour type showing extreme, but poorly characterised structural diversity. We comprehensively describe the mutational landscape driving HGSOC, exploiting a large (N=324), deeply whole genome sequenced dataset. We reveal two divergent evolutionary trajectories, affecting patient survival and involving differing genomic environments. One involves homologous recombination repair deficiency (HRD) while the other is dominated by whole genome duplication (WGD) with frequent chromothripsis, breakage-fusion-bridges and extra-chromosomal DNA. These trajectories contribute to structural variation hotspots, containing novel candidate driver genes with significantly altered expression. While structural variation predominantly drives tumorigenesis, we also find high mtDNA mutation loads associated with shorter patient survival, and acting in combination with alterations in the nuclear genome to impact prognosis and suggesting new strategies for patient stratification.

Zanthoxulym armatum fruit is traditionally used as carminative, anthelmintic, stomachic, and to relieve gastritis. It is commonly found in Nepal, Uttarakhand, and the Himalayan region of India. Tribal peoples used this fruit for various purposes and also as a spice ingredient. The present study aims to investigate the antiulcer potential of the fruit extract, and its isolated compounds. Fruits were extracted with successive extraction methods with hexane, ethyl acetate, and butanol. All the fractions were evaluated for phytochemical investigations. Further, the ethyl acetate fraction, tambulin, and ombuin were tested for antiulcer activity induced by ethanol and pylorus ligation-induced methods. The IL-1β, TNF-α, and IL-6 cytokines were also studied followed by histopathology. It has been demonstrated that the ethyl acetate fraction possesses a major class of secondary metabolites. No acute toxicity was observed, as all the organs (heart, kidney, lung, stomach, and liver) were found in normal range and no significant weight variation was found. The antiulcer activity was performed at two different doses of all samples. Tambulin possesses the most significant activity at the dose of 50 mg/kg. Ulcer index and percent ulcer inhibition of tambulin were found to be 2.8 ± 0.6 mm2 and 69.5 ± 0.18 % in pylorus –ligated model whereas 5.2 ± 0.7 mm2 and 70.2 ± 0.15 in the ethanol-induced model. Histopathology results also support the above-mentioned data. Tambulin, a flavonoidal compound isolated from fruits of Z. armatum was found to be useful in the management of ulcers. Ethylacetate extract and ombuin also possess dose-dependent activity.

A proficient heterogeneous catalytic system for the photocatalytic N-formylation reaction of amines and cyclic carbonate synthesis from epoxides using CO2 as a carbon source under ambient reaction conditions has been documented. A sophisticated approach has been established for the current photocatalytic process, aiming for the successful production of formamides and cyclic carbonates with high levels of selectivity and efficiency by adjusting several variables such as the solvent, time, as well as light source involved in the reaction. We have synthesized two distinct catalysts, T-COF and N-COF, along with the g-C3N4 heterojunction, demonstrating outstanding photocatalytic performance. Compared to g-C3N4@N-COF, the g-C3N4@T-COF photocatalyst showed significantly better catalytic efficiency in the light-driven formation of cyclic carbonates and formamides using CO2 under other suitable reaction conditions at room temperature. The g-C3N4@COF photocatalysts can be recycled and used multiple times without any noticeable decrease in the efficiency.

Abstract The hypoglycaemic and hypolipidemic potential of ethanol extract of C. bursa-pastoris (ECbp) in streptozotocin (STZ)-provoked diabetic rats was evaluated, and compounds with their α-amylase and α-glucosidase inhibitory potential were isolated. Acute oral toxicity was evaluated in rats. Streptozotocin (STZ) (50 mg/kg body weight) was injected intraperitoneally into rats for diabetes induction. In diabetic rats, ECbp (0.2 g/kg b.w, p.o.) was administered orally for 21 days, and its outcome on blood glucose levels and body weight was observed on a weekly basis besides lipid profile. Compound isolation from ECbp was performed using column chromatography. Oral feeding of ECbp did not produce any toxic effects or death at a dose of 2,000 mg/kg body weight. A serum glucose reduction trend was observed in rats fed with glucose pre-treated with 200 mg/kg b.w. ECbp also appreciably ( p < 0.001, p < 0.01, and p < 0.05) diminished raised blood glucose with decreased blood cholesterol levels and led to increased serum high-density lipoprotein levels in comparison to diabetic control rats. Body weight levels were considerably higher ( p < 0.05) in diabetic rats treated with ECbp than in diabetic control rats. Isolation of two terpene derivatives (ECbp-1 and ECbp-2) was performed using ECbp, which exhibits significant α-amylase and α-glucosidase inhibition.