Abstract Causal inference is a critical step in improving our understanding of biological processes and Mendelian randomisation (MR) has emerged as one of the foremost methods to efficiently interrogate diverse hypotheses using large-scale, observational data from biobanks. Although many extensions have been developed to address the three core assumptions of MR-based causal inference (relevance, exclusion restriction, and exchangeability), most approaches implicitly assume that any putative causal effect is linear. Here we propose PolyMR, an MR-based method which provides a polynomial approximation of an (arbitrary) causal function between an exposure and an outcome. We show that this method provides accurate inference of the shape and magnitude of causal functions with greater accuracy than existing methods. We applied this method to data from the UK Biobank, testing for effects between anthropometric traits and continuous health-related phenotypes and found most of these (84%) to have causal effects which deviate significantly from linear. These deviations ranged from slight attenuation at the extremes of the exposure distribution, to large changes in the magnitude of the effect across the range of the exposure (e.g. a 1 kg/m 2 change in BMI having stronger effects on glucose levels if the initial BMI was higher), to non-monotonic causal relationships (e.g. the effects of BMI on cholesterol forming an inverted U shape). Finally, we show that the linearity assumption of the causal effect may lead to the misinterpretation of health risks at the individual level or heterogeneous effect estimates when using cohorts with differing average exposure levels.

As genome-wide association studies (GWAS) increased in size, numerous gene-environment interactions (GxE) have been discovered, many of which however explore only one environment at a time and may suffer from statistical artefacts leading to biased interaction estimates. Here we propose a maximum likelihood method to estimate the contribution of GxE to complex traits taking into account all interacting environmental variables at the same time, without the need to measure any. This is possible because GxE induces fluctuations in the conditional trait variance, the extent of which depends on the strength of GxE. The approach can be applied to continuous outcomes and for single SNPs or genetic risk scores (GRS). Extensive simulations demonstrated that our method yields unbiased interaction estimates and excellent confidence interval coverage. We also offer a strategy to distinguish specific GxE from general heteroscedasticity (scale effects). Applying our method to 32 complex traits in the UK Biobank reveals that for body mass index (BMI) the GRSxE explains an additional 1.9% variance on top of the 5.2% GRS contribution. However, this interaction is not specific to the GRS and holds for any variable similarly correlated with BMI. On the contrary, the GRSxE interaction effect for leg impedance ![Graphic][1] is significantly ( P < 10−56) larger than it would be expected for a similarly correlated variable ![Graphic][2] . We showed that our method could robustly detect the global contribution of GxE to complex traits, which turned out to be substantial for certain obesity measures. [1]: /embed/inline-graphic-1.gif [2]: /embed/inline-graphic-2.gif

Recent findings reveal the importance of tryptophan-initiated de novo nicotinamide adenine dinucleotide (NAD

Susceptibility to metabolic syndrome (MetS) is dependent on genetics, environment, and gene-by-environment interactions, rendering the study of underlying mechanisms challenging. The majority of experiments in model organisms do not incorporate genetic variation and lack specific evaluation criteria for MetS. Here, we derived a continuous metric, the metabolic health score (MHS), based on standard clinical parameters and defined its molecular signatures in the liver and circulation. In human UK Biobank, the MHS associated with MetS status and was predictive of future disease incidence, even in individuals without MetS. Using quantitative trait locus analyses in mice, we found two MHS-associated genetic loci and replicated them in unrelated mouse populations. Through a prioritization scheme in mice and human genetic data, we identified TNKS and MCPH1 as candidates mediating differences in the MHS. Our findings provide insights into the molecular mechanisms sustaining metabolic health across species and uncover likely regulators. A record of this paper's transparent peer review process is included in the supplemental information.

Abstract Lifespan is influenced by complex interactions between genetic and environmental factors. Studying those factors in model organisms of a single genetic background limits their translational value for humans. Here, we mapped lifespan determinants in 85 genetically diverse C. elegans recombinant intercross advanced inbred lines (RIAILs). We assessed molecular profiles – transcriptome, proteome, and lipidome – and life-history traits, including lifespan, development, growth dynamics, and reproduction. RIAILs exhibited large variations in lifespan, which positively correlated with developmental time. Among the top candidates obtained from multi-omics data integration and QTL mapping, we validated known and novel longevity modulators, including rict-1 , gfm-1 and mltn-1 . We translated their relevance to humans using UK Biobank data and showed that variants in RICTOR and GFM1 are associated with an elevated risk of age-related heart disease, dementia, diabetes, kidney, and liver diseases. We organized our dataset as a resource ( https://lisp-lms.shinyapps.io/RIAILs/ ) that allows interactive explorations for new longevity targets.

Abstract Inflammatory gut disorders, including inflammatory bowel disease (IBD), can be impacted by dietary, environmental and genetic factors. While the incidence of IBD is increasing worldwide, we still lack a complete understanding of the gene-by-environment interactions underlying inflammation and IBD. Here, we profiled the colon transcriptome of 52 BXD mouse strains fed with a chow or high-fat diet (HFD) and identified a subset of BXD strains that exhibit an IBD-like transcriptome signature on HFD, indicating that an interplay of genetics and diet can significantly affect intestinal inflammation. Using gene co-expression analyses, we identified modules that are enriched for IBD-dysregulated genes and found that these IBD-related modules share cis -regulatory elements that are responsive to the STAT2, SMAD3, and REL transcription factors. We used module quantitative trait locus (ModQTL) analyses to identify genetic loci associated with the expression of these modules. Through a prioritization scheme involving systems genetics in the mouse and integration with external human datasets, we identified Muc4 and Epha6 as the top candidates mediating differences in HFD-driven intestinal inflammation. This work provides insights into the contribution of genetics and diet to IBD risk and identifies two candidate genes, MUC4 and EPHA6 , that may mediate IBD susceptibility in humans.