ABSTRACT The role of Argonaute (AGO) proteins and the RNA interference (RNAi) machinery in mammalian antiviral response has been debated. Therefore, we set out to investigate how mammalian RNAi impacts influenza A virus (IAV) infection. We demonstrate that IAV infection triggers nuclear accumulation of AGO2, which is directly facilitated by p53 activation. Mechanistically, we show that IAV induces nuclear AGO2 targeting of TRIM71, a proposed AGO2 E3 ligase, and type-I interferon-pathway genes for silencing. Hence, the RNAi machinery is highjacked by the virus to evade the immune system and support viral replication. We demonstrate that the FDA approved drug arsenic trioxide prevents nuclear AGO2:p53 accumulation, thereby increasing interferon response and decreasing viral replication in vitro and in a mouse model in vivo . Our data indicates that targeting the AGO2:p53-mediated silencing of innate immunity may offer a promising strategy to mitigate viral infections.

Abstract Cardiorespiratory fitness (CRF) has been shown to have a potent effect on neurocognitive health. However, less is known about the impact of CRF on extrahippocampal neocortical regions in the medial temporal lobes (MTL). Specifically, it is unclear whether CRF modulates these MTL regions in young adulthood and if these brain areas are differentially related to CRF in young vs. older adults. The primary goal of the current study was to investigate if CRF predicted cortical thickness of MTL neocortical regions that, along with the hippocampus, are critical for spatial learning and memory. Additionally, given the established role of the MTL cortices in spatial navigation, we sought to determine if CRF and MTL cortical thickness would predict greater subjective sense of direction in both young and older adults. Cross-sectional data from 56 young adults (20-35 years) and 44 older adults (55-85 years) were included. Using hierarchical multiple regression analyses, we confirmed significant positive relationships between greater CRF and greater left entorhinal, left parahippocampal, and left perirhinal cortical thickness in young, but not older, adults. Left parahippocampal thickness interacted with age group to differentially predict sense of direction in young and older adults. Young adults displayed a positive, and older adults a negative, relationship between left parahippocampal thickness and sense of direction. Our findings extend previous work on the association between CRF and hippocampal subfield structure in young adulthood to left MTL neocortical regions. Highlights Cardiorespiratory fitness assessed in young and older adults using a submaximal treadmill test. Surface-based structural analysis of cortical thickness of medial temporal regions. Cardiorespiratory fitness predicted left medial temporal cortical thickness in young but not older adults. Left parahippocampal thickness differentially predicted sense of direction in young and older adults.

Abstract There is limited research investigating whether perceived discrimination influences brain structures that subserve episodic memory, namely the hippocampus and amygdala. Our rationale for examining these regions build on their known sensitivity to stress and functional differences along the long-axis of the hippocampus, with the anterior hippocampus and amygdala implicated in emotional and stress regulation. We defined perceived discrimination as the unfair treatment of one group by a dominant social group without the agency to respond to the event. A potential moderator of perceived discrimination is personal mastery, which we operationally defined as personal agency. Our primary goals were to determine whether perceived discrimination correlated with amygdala and anterior hippocampal volume, and if personal mastery moderated these relationships. Using FreeSurfer 7.1.0, we processed T1-weighted images to extract bilateral amygdala and hippocampal volumes. Discrimination and personal mastery were assessed via self-report (using the Experiences of Discrimination and Sense of Control questionnaires, respectively). Using multiple regression, greater perceived discrimination correlated with lower bilateral amygdala and anterior hippocampal volume, controlling for current stress, sex, education, age, and intracranial volume. Exploratory subfield analyses showed these associations were localized to the anterior hippocampal CA1 and subiculum. As predicted, using a moderation analysis, personal mastery attenuated the relationship between perceived discrimination and amygdala and anterior hippocampal volume. Here, we extend our knowledge on perceived discrimination as a salient psychosocial stressor with a neurobiological impact on brain systems implicated in stress, memory, and emotional regulation, and provide evidence for personal mastery as a moderating factor of these relationships.

Curative therapies against autoimmune diseases are lacking. Indeed, most of currently available treatments are only targeting symptoms. We have developed a novel strategy for a therapeutic vaccine against autoimmune diseases based on intranasal administration of a fusion protein tolerogen, which consists of a mutant, enzymatically inactive, cholera toxin A1-subunit genetically fused to disease relevant high affinity peptides and a dimer of D-fragments from protein A. The CTA1R7K-MOG/PLP-DD fusion proteins effectively reduced clinical symptoms in the experimental autoimmune encephalitis (EAE)-model of multiple sclerosis (MS). The treatment induced Tr1 cells, in the draining lymph node, which produced IL-10 and suppressed effector CD4+ T cell responses. This effect was dependent on IL-27 signalling, since treatment was ineffective in bone marrow chimeras lacking IL-27Rα within their hematopoietic compartment. scRNA-seq of dendritic cells (DC) in draining lymph nodes demonstrated distinct gene transcriptional changes of cDC1, including enhanced lipid metabolic pathways, induced by the tolerogenic fusion protein. Thus, our results with the tolerogenic fusion protein demonstrates the possibility to vaccinate and protect against disease progression by reinstating tolerance in MS and other autoimmune diseases.

Most cases of gastric cancer are caused by chronic Helicobacter pylori infection, but the lack of early onco-diagnostics and a high risk for antibiotic resistance hampers early intervention through eradication of H. pylori infection by antibiotics. We reported on a protective mechanism where H. pylori gastric mucosal attachment can be reduced by natural antibodies that block the binding of its attachment protein BabA. Here we show that challenge infection with H. pylori induced response of such blocking antibodies in both human volunteers and in rhesus macaques, that mucosal vaccination with BabA protein antigen induced blocking antibodies in rhesus macaques, and that vaccination in a mouse model induced blocking antibodies that reduced gastric mucosal inflammation, preserved the gastric juice acidity, and fully protected the mice from gastric cancer caused by H. pylori.

The X-linked bleeding disorder hemophilia B, caused by mutation(s) in the coagulation factor (F)IX gene, leads to partial or total loss of its function, requiring lifelong FIX replacement therapy. Although new recombinant FIX (rIX) therapeutics like albumin fusion proteins (rIX-FP) enable longer plasma half-life and thus less frequent administration, the complexity of intravenous (i.v.) injection remains.