Emotional responses such as fear are rapidly acquired through classical conditioning. This report examines the neural substrate underlying memory of acquired fear. Rats were classically conditioned to fear both tone and context through the use of aversive foot shocks. Lesions were made in the hippocampus either 1, 7, 14, or 28 days after training. Contextual fear was abolished in the rats that received lesions 1 day after fear conditioning. However, rats for which the interval between learning and hippocampal lesions was longer retained significant contextual fear memory. In the same animals, lesions did not affect fear response to the tone at any time. These results indicate that fear memory is not a single process and that the hippocampus may have a time-limited role in associative fear memories evoked by polymodal (contextual) but not unimodal (tone) sensory stimuli.

Up-regulation of gamma-aminobutyric acidA (GABAA) receptors and decreased GABA uptake in the cerebral cortex of schizophrenics suggest altered GABAergic transmission, which could be caused by primary disturbance of GABA synapses or by decreased production of the transmitter. Decreased production could be due to a shutdown in GABA production or to loss of GABA neurons caused by cell death or their failure to migrate to the cortex during brain development.To discriminate between these possibilities, we quantified levels of messenger RNA (mRNA) for the 67-kd isoform of glutamic acid decarboxylase (GAD), the key enzyme in GABA synthesis, and the number and laminar distribution of GAD mRNA--expressing neurons in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of schizophrenics and matched controls, using in situ hybridization-histochemistry, densitometry, and cell-counting methods. These data were compared with the total number of neurons, the number of small, round or ovoid neurons 8 to 15 microns in diameter, and overall frontal lobe volume. As a control, mRNA levels for type II calcium-calmodulin-dependent protein kinase (CamIIK) were quantified.Schizophrenics showed a pronounced decrease in GAD mRNA levels in neurons of layer I (40%) and layer II (48%) and an overall 30% decrease in layers III to VI. There were also strong overall reductions in GAD mRNA levels. The CamIIK mRNA levels showed no significant differences between samples. No differences were found in the total number of neurons nor in small, round or ovoid neurons, which should include a majority of the GABA cells. Prefrontal gray and white matter volume did not differ significantly between controls and schizophrenics.The prefrontal cortex of schizophrenics shows reduced expression for GAD in the absence of significant cell loss. This may be brought about by an activity-dependent down-regulation associated with the functional hypoactivity of the DLPFC. The lack of significant alterations in cell numbers in the DLPFC and frontal lobe volume in schizophrenics also implies that overall cortical neuronal migration had not been compromised in development. Previous reports of altered neuronal distribution in the subcortical white matter of schizophrenic brains in comparison with that of controls may indicate disturbances of migration or programmed cell death in the cortical subplate, leading to altered connection formation in the overlying cortex of schizophrenics and activity-dependent down-regulation of neurotransmitter-related gene expression.

The effects of amygdala, hippocampus, and periaqueductal gray (PAG) lesions on contextual fear conditioning in rats were examined. Freezing behavior served as the measure of conditioning. Unlesioned control animals showed reliable conditional freezing in the testing chamber when observed both immediately and 24 hr after footshocks. In contrast, rats with amygdala or ventral PAG lesions exhibited a significant attenuation in freezing both immediately and 24 hr after the shocks. Dorsal PAG lesions had no effect on freezing at either time. Animals with hippocampal lesions displayed robust freezing behavior immediately following the shock, even though they showed a marked deficit in freezing 24 hr after the shock. These results indicate that there are anatomically dissociable short- and long-term conditional fear states.

Abstract

 We are undertaking a genetic approach to investigate the role that synaptic modulation in the mammalian central nervous system plays in learning and memory and to identify relevant molecular components. We have generated mice deficient in the γ isoform of protein kinase C (PKCγ), an enzyme that has previously been implicated in both long-term potentiation (LTP) and learning and memory. These mice have a modified LTP of synaptic transmission in the hippocampus. We demonstrate that PKCγ-mutant mice can learn to carry out hippocampus-dependent tasks, although mild deficits are evident. Thus, hippocampal CA1 LTP induced by the conventional tetanic stimulation is not essential for the mice to exhibit spatial and contextual learning. Furthermore, the modification of hippocampal synaptic plasticity correlates with the learning deficits we observe.

Stress is a biologically significant factor shown to influence synaptic plasticity and memory functioning in the hippocampus. This study examined the role of the amygdala, a brain structure implicated in coordinating stress behaviors and modulating memory consolidation, in mediating stress effects on hippocampal long-term potentiation (LTP) and memory in rats. Electrolytic lesions of the amygdala effectively blocked the adverse physiological and behavioral effects of restraint and tailshock stress, without impeding the increase in corticosterone secretion to stress. Physiologically, hippocampal slices from stressed animals exhibited impaired LTP relative to slices from unstressed control animals, whereas hippocampal slices from stressed animals with amygdalar lesions exhibited normal LTP. Behaviorally, stressed animals were impaired in retention of a hippocampal-dependent hidden platform version of the Morris water maze task, and this impairment was blocked by amygdalar lesions. In a fixed location–visible platform water maze task that can be acquired by independent hippocampal and nonhippocampal memory systems, stress enhanced the use of nonhippocampal-based memory to acquire the task. These results indicate that an intact amygdala is necessary for the expression of the modulatory effects of stress on hippocampal LTP and memory.

Abstract

 NMDA receptors, a class of glutamate-gated cation channels with high Ca²⁺ conductance, mediate fast transmission and plasticity of central excitatory synapses. We show here that gene-targeted mice expressing NMDA receptors without the large intracellular C-terminal domain of any one of three NR2 subunits phenotypically resemble mice made deficient in that particular subunit. Mice expressing the NR2B subunit in a C-terminally truncated form (NR2B^ΔC/ΔC mice) die perinatally. NR2A^ΔC/ΔC mice are viable but exhibit impaired synaptic plasticity and contextual memory. These and NR2C^ΔC/ΔC mice display deficits in motor coordination. C-terminal truncation of NR2 subunits does not interfere with the formation of gateable receptor channels that can be synaptically activated. Thus, the phenotypes of our mutants appear to reflect defective intracellular signaling.

New Zealand male rabbits (Oryctolagus cuniculus) were trained on a trace eyeblink conditioning paradigm using a 250-ms tone conditioned stimulus, a 100-ms airpuff unconditioned stimulus, and a 500-ms trace interval. Rabbits received bilateral hippocampal aspirations either 1 day or 1 month after learning. Controls consisted of time-matched sham-operated and neocortical aspirated rabbits. When retested on the trace paradigm, rabbits with hippocampal aspirations 1 day after learning were significantly and substantially impaired in the retention of trace conditioned responses. In contrast, rabbits that received hippocampal aspirations 1 month after training retained trace conditioned responses at a level comparable to that of the controls. Moreover, hippocampectomy had no effect on the retention of delay eyeblink conditioning. Thus, the hippocampus appears to be necessary for the retention of recently acquired, but not remotely acquired, trace conditioned responses.

Behavioral stress has detrimental effects on subsequent cognitive performance in many species, including humans. For example, humans exposed to stressful situations typically exhibit marked deficits in various learning and memory tasks. However, the underlying neural mechanisms by which stress exerts its effects on learning and memory are unknown. We now report that in adult male rats, stress (i.e., restraint plus tailshock) impairs long-term potentiation (LTP) but enhances long-term depression (LTD) in the CA1 area of the hippocampus, a structure implicated in learning and memory processes. These effects on LTP and LTD are prevented when the animals were given CGP39551 (the carboxyethylester of CGP 37849; DL-(E)-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid), a competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, before experiencing stress. In contrast, the anxiolytic drug diazepam did not block the stress effects on hippocampal plasticity. Thus, the effects of stress on subsequent LTP and LTD appear to be mediated through the activation of the NMDA subtype of glutamate receptors. Such modifications in hippocampal plasticity may contribute to learning and memory impairments associated with stress.

Mice devoid of glial fibrillary acidic protein (GFAP), an intermediate filament protein specifically expressed in astrocytes, develop normally and do not show any detectable abnormalities in the anatomy of the brain. In the cerebellum, excitatory synaptic transmission from parallel fibers (PFs) or climbing fibers (CFs) to Purkinje cells is unaltered, and these synapses display normal short-term synaptic plasticity to paired stimuli in GFAP mutant mice. In contrast, long-term depression (LTD) at PF–Purkinje cell synapses is clearly deficient. Furthermore, GFAP mutant mice exhibited a significant impairment of eyeblink conditioning without any detectable deficits in motor coordination tasks. These results suggest that GFAP is required for communications between Bergmann glia and Purkinje cells during LTD induction and maintenance. The data support the notion that cerebellar LTD is a cellular mechanism closely associated with eyeblink conditioning, but is not essential for motor coordination tasks tested.