Abstract The global emergence of SARS-CoV-2 variants has led to increasing breakthrough infections in vaccinated populations, calling for an urgent need to develop more effective and broad-spectrum vaccines to combat COVID-19. Here we report the preclinical development of RQ3013, an mRNA vaccine candidate intended to bring broad protection against SARS-CoV-2 variants of concern (VOCs). RQ3013, which contains pseudouridine-modified mRNAs formulated in lipid nanoparticles, encodes the spike(S) protein harboring a combination of mutations responsible for immune evasion of VOCs. Here we characterized the expressed S immunogen and evaluated the immunogenicity, efficacy, and safety of RQ3013 in various animal models. RQ3013 elicited robust immune responses in mice, hamsters, and nonhuman primates (NHP). It can induce high titers of antibodies with broad cross-neutralizing ability against the Wild-type, B.1.1.7, B.1.351, B.1.617.2, and the omicron B.1.1.529 variants. In mice and NHP, two doses of RQ3013 protected the upper and lower respiratory tract against infection by SARS-CoV-2 and its variants. We also proved the safety of RQ3013 in NHP models. Our results provided key support for the evaluation of RQ3013 in clinical trials.

Abstract The global emergency caused by the SARS-CoV-2 pandemics can only be solved with adequate preventive and therapeutic strategies, both currently missing. The electropositive Receptor Binding Domain (RBD) of SARS-CoV-2 spike protein with abundant β-sheet structure serves as target for COVID-19 therapeutic drug design. Here, we discovered that ultrathin 2D CuInP 2 S 6 (CIPS) nanosheets as a new agent against SARS-CoV-2 infection, which also able to promote viral host elimination. CIPS exhibits extremely high and selective binding capacity with the RBD of SARS-CoV-2 spike protein, with consequent inhibition of virus entry and infection in ACE2-bearing cells and human airway epithelial organoids. CIPS displays nano-viscous properties in selectively binding with spike protein ( K D < 1 pM) with negligible toxicity in vitro and in vivo . Further, the CIPS-bound SARS-CoV-2 was quickly phagocytosed and eliminated by macrophages, suggesting CIPS could be successfully used to capture and facilitate the virus host elimination with possibility of triggering anti-viral immunization. Thus, we propose CIPS as a promising nanodrug for future safe and effective anti-SARS-CoV-2 therapy, as well as for use as disinfection agent and surface coating material to constrain the SARS-CoV-2 spreading.

The glymphatic system facilitates waste removal via cerebrospinal fluid (CSF) influx alongside perivascular spaces throughout the brain. Vasomotion, the slow motion of blood vessel (0.1-0.3 Hz), has been found to be one of the driving forces for perivascular clearance, but it is not clear whether more chronical change of vessel diameter, as reflected by macroscopic cerebral blood volume (CBV), has any impact on glymphatic function. Combining multimodal mouse MRI techniques, we investigated the relationship among glymphatic influx, CBV, CSF volume and EEG power under six different conditions (awake, dexmedetomidine, isoflurane, isoflurane/dexmedetomidine, ketamine/xylazine and awake with caffeine). We found dexmedetomidine and caffeine enhanced glymphatic influx, while isoflurane reduced it compared with awake condition. Quantitative CBV imaging revealed that glymphatic influx was negatively correlated to CBV across the above conditions. Furthermore, such negative correlation was found to be mediated in part by changes of extra-ventricular CSF volume, which was quantified using T1 MRI. Taken together, our results suggest that CBV is a consciousness independent modulator of glymphatic function and modulates glymphatic influx through extra-ventricular CSF volume. This new finding opens potential avenues to enhance brain waste clearance by regulating CBV, which could be beneficial for protein deposition related neurological diseases.

A decade of studies has established the importance of the gut microbiome in human health. In spite of sex differences in the physiology, lifespan, and prevalence of many age-associated diseases, sex and age disparities in the gut microbiota have been little studied. Here we show age-related sex differences in the adult gut microbial composition and functionality in two community-based cohorts from Northern China and the Netherlands. Consistently, women harbour a more diverse and stable microbial community across broad age ranges, whereas men exhibit a more variable gut microbiota strongly correlated with age. Reflecting the sex-biased age-gut microbiota interaction patterns, sex differences observed in younger adults are considerably reduced in the elderly population. Our findings highlight the age- and sex-biased differences in the adult gut microbiota across two ethnic population and emphasize the need for considering age and sex in studies of the human gut microbiota.

Standard genome editing tools (ZFN, TALEN and CRISPR/Cas9) edited genome depending on DNA double strand breaks (DSBs). A series of new CRISPR tools that convert cytidine to thymine (C to T) without the requirement for DNA double-strand breaks were developed recently, which have changed this status and have been quickly applied in a variety of organisms. Here, we demonstrate that CRISPR/Cas9-dependent base editor (BE3) converts C to T with a high frequency in the invertebrate Bombyx mori silkworm. Using BE3 as a knock-out tool, we inactivated exogenous and endogenous genes through base-editing-induced nonsense mutations with an efficiency of up to 66.2%. Furthermore, genome-scale analysis showed that 96.5% of B. mori genes have one or more targetable sites being knocked out by BE3 with a median of 11 sites per gene. The editing window of BE3 reached up to 13 bases (from C1 to C13 in the range of gRNA) in B. mori. Notably, up to 14 bases were substituted simultaneously in a single DNA molecule, with a low indel frequency of 0.6%, when 32 gRNAs were co-transfected. Collectively, our data show for the first time that RNA-guided cytidine deaminases are capable of programmable single and multiplex base-editing in an invertebrate model.